1. Công dụng của thuốc Abiraterone

– Thuốc Abiraterone có thành phần chính là abiraterone acetate, được bào chế dưới dạng viên uống với các hàm lượng  250 mg; 500 mg.

– Abiraterone có tác dụng làm giảm sản xuất androgen trong cơ thể. Androgen là nội tiết tố nam, có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u trong tuyến tiền liệt ở nam giới.

– Thuốc Abiraterone được sử dụng cùng với thuốc steroid (như prednisone hoặc methylprednisolone) để điều trị:

Ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen mà chưa được chỉ định hóa trị trên lâm sàng.

Ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn mà bệnh đang tiến triển trong hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.

Thuốc Abiraterone không dành cho phụ nữ hoặc trẻ em.

2. Cách dung–Liều dùng :

• Cách dùng:

Abirateron phải được dùng ít nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau khi uống thuốc. Thuốc phải được uống nguyên viên với nước.

• Liều dùng:

Liều khuyến cáo là 1000 mg (4 viên nén 250 mg) liều duy nhất mỗi ngày, không uống cùng thức ăn. Dùng chung thuốc với thức ăn làm tăng nồng độ abirateron trong cơ thể.

Abirateron được dùng với prednison hay prednisolon liều thấp. Liều khuyến cáo của prednison hoặc prednisolon là 10 mg mỗi ngày.

Nên tiếp tục điều trị ức chế chức năng tinh hoàn bằng chất đồng vận LHRH trong thời gian điều trị ở bệnh nhân không phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Nên định lượng transaminase trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi hai tuần cho 3 tháng đầu điều trị và mỗi tháng sau đó. Cần kiểm tra huyết áp, kali trong huyết thanh và tình trạng giữ nước định kỳ mỗi tháng. Tuy nhiên, bệnh nhân có nguy cơ cao suy tim sung huyết nên được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng điều trị đầu tiên và sau đó theo dõi hàng tháng.

Ở những bệnh nhân bị hạ kali máu trước đó hoặc những người xuất hiện hạ kali máu trong quá trình điều trị với Abirateron, cân nhắc việc duy trì nồng độ kali của bệnh nhân ở mức ≥ 4,0 mM. Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính mức độ ≥ 3 bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, phù nề và các độc tính không phải mineralocorticoid khác, nên ngừng điều trị và tiến hành các biện pháp y khoa thích hợp. Không được tái điều trị với Abirateron cho đến khi các triệu chứng của độc tính đã được giải quyết về mức độ 1 hoặc mức ban đầu.

Trong trường hợp quên liều hàng ngày của Abirateron, prednison hoặc prednisolon, nên tiếp tục điều trị ngày hôm sau với liều hàng ngày thông thường.

Độc tính gan: Nên ngừng điều trị ngay nếu bệnh nhân có xuất hiện tình trạng độc tính gan trong quá trình điều trị (alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) tăng > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem Cảnh báo). Sau khi xét nghiệm chức năng gan về giá trị ban đầu của bệnh nhân, có thể tái điều trị với liều giảm còn 500 mg (hai viên) một lần mỗi ngày. Khi bệnh nhân này được tái điều trị, nên theo dõi transaminase huyết thanh ít nhất hai tuần một lần trong 3 tháng và mỗi tháng sau đó. Nếu tái xuất hiện độc tính gan với liều thấp 500 mg mỗi ngày thì nên ngừng điều trị.

Nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng độc tế bào gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) vào bất kỳ lúc nào trong thời gian điều trị, nên ngừng điều trị và không nên tái điều trị.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ trước đó, Child-Pugh loại A.

Nồng độ abirateron trong cơ thể đã được chứng minh tăng lên khoảng 4 lần sau khi uống một liều 1.000 mg abirateron acetat ở những bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B). Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của abirateron acetat đa liều khi dùng cho bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C). Có thể dự báo không cần điều chỉnh liều. Nên đánh giá thận trọng việc sử dụng Abirateron ở bệnh nhân suy gan trung bình, trong đó lợi ích phải vượt trội rõ ràng so với nguy cơ tiềm ẩn. Không nên sử dụng Abirateron ở bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Nên thận trọng với các bệnh nhân này.

Bệnh nhân nhi: Không dùng thuốc này ở bệnh nhân nhi, vì ung thư tuyến tiền liệt không xuất hiện ở trẻ em và thanh niên.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Nguồn: Tờ hướng dẫn của nhà sản xuất)

 Amisulpiride là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Đây là một chất đối kháng thụ thể dopamin D2 được sử dụng trong điều trị tâm thần phân liệt cấp tính và mãn tính. Ngoài ra Amisulpride cũng được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp cùng với các loại thuốc khác để ngăn ngừa buồn nôn và nôn sau khi phẫu thuật ở người lớn.

1. Dược động học của Amisulpride

1.1 Hấp thu

Amisulpride đường uống được hấp thu nhanh chóng. Sinh khả dụng tuyệt đối của Amisulpride là 48%. Amisulpride có hai cực đại hấp thụ. Với một cực đại đạt được nhanh chóng trong vòng một giờ sau khi dùng thuốc và cực đại thứ hai xảy ra trong khoảng từ ba đến bốn giờ sau khi dùng thuốc. Sau khi uống một liều 50 mg, hai nồng độ đỉnh trong huyết tương là 39 ± 3 và 54 ± 4 ng/mL.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương của Amisulpride đạt được vào cuối giai đoạn truyền và nồng độ trong huyết tương giảm 50% trong khoảng 15 phút.

AUC (Diện tích dưới đường cong) tăng tỷ lệ thuận với liều trong khoảng liều từ 5 mg đến 40 mg, tức là gấp khoảng bốn lần liều khuyến cáo tối đa. Ở những bệnh nhân khỏe mạnh dùng Amisulpride tiêm tĩnh mạch, Cmax trung bình (SD) là 200 (139) ng/mL với liều 5 mg và 451 (230) ng/mL với liều 10 mg. AUC nằm trong khoảng từ 136 đến 154 ng xh/mL trong khoảng liều từ 5 mg đến 10 mg. Ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật, Cmax trung bình (SD) nằm trong khoảng từ 127 (62) đến 161 (58) ng/mL ở liều 5 mg. Ở liều 10 mg là 285 (446) ng/mL. AUC nằm trong khoảng từ 204 đến 401 ng xh/mL.

1.2 Phân bố

Sau khi uống, thể tích phân bố của Amisulpride là 5,8 L/kg. Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình của Amisulpride được ước tính là 127 đến 144 L ở bệnh nhân phẫu thuật và 171L ở người khỏe mạnh.

Liên kết với protein huyết tương của Amisulpride nằm trong khoảng từ 25% đến 30% trong khoảng nồng độ từ 37 đến 1850 ng/mL. Amisulpride có thể phân bố vào hồng cầu.

1.3 Chuyển hóa

Amisulpride trải qua quá trình chuyển hóa tối thiểu 1 và các chất chuyển hóa của nó trong huyết tương phần lớn không thể phát hiện được. Hai chất chuyển hóa được xác định, được hình thành bởi quá trình khử ethyl và oxy hóa, không có hoạt tính dược lý và chiếm khoảng 4% liều dùng. Các chất chuyển hóa phần lớn không bị biến đổi. Quá trình chuyển hóa của Amisulpride không liên quan đến enzym cytochrom P450.

1.4 Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 74% Amisulpride được bài tiết qua nước tiểu, trong đó 58% liều thu hồi được bài tiết dưới dạng Amisulpride không đổi. Khoảng 23% liều dùng được bài tiết qua phân, với 20% liều bài tiết dưới dạng hoạt chất không đổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng bốn chất chuyển hóa được xác định trong nước tiểu và phân, chiếm ít hơn 7% tổng liều dùng.

Khoảng 22 đến 25% Amisulpride dùng đường uống được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu ở dạng thuốc gốc không đổi.

Độ thanh thải huyết tương của Amisulpride là 20,6 L/giờ ở bệnh nhân phẫu thuật và 24,1 L/giờ ở người khỏe mạnh sau khi tiêm tĩnh mạch. Độ thanh thải thận được ước tính là 20,5 L/giờ (342 mL/phút) ở những đối tượng khỏe mạnh.

Thời gian bán thải của Amisulpride là khoảng 12 giờ sau một liều uống. Thời gian bán thải trung bình là khoảng 4-5 giờ ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân trải qua phẫu thuật được truyền Amisulpride qua đường tĩnh mạch.

2. Dược lực học của Amisulpride

Amisulpride là chất có hoạt tính đối kháng thụ thể dopamin D2 và D3 chọn lọc cao, không có ái lực với các phân nhóm thụ thể dopamin khác. Amisulpride là một thuốc chống loạn thần không điển hình hoạt động như một chất đối vận tại các thụ thể dopamin trong hệ thống viền. Vì nó hoạt động chủ yếu trong hệ thống viền, Amisulpride ít có khả năng gây ra các tác dụng ngoại tháp hơn so với các thuốc chống loạn thần không điển hình khác. Cụ thể, Amisulpride không có ái lực với các thụ thể serotonin, alpha-adrenergic, H1-histamine, cholinergic và sigma.

Amisulpride có hoạt tính đối kháng thụ thể dopamin D2 và D3 chọn lọc

Trong các thử nghiệm lâm sàng, Amisulpride cải thiện làm giảm các triệu chứng tiêu cực thứ phát, các rối loạn cảm xúc và chậm phát triển tâm thần vận động ở những bệnh nhân bị đợt cấp của bệnh tâm thần phân liệt.

Đặc biệt, tác dụng của Amisulpride có thể thay đổi dựa trên liều lượng sử dụng. Cụ thể, ở liều thấp, Amisulpride liên kết có chọn lọc với các thụ thể dopamin tiền synap. Còn ở liều cao, nó ưu tiên liên kết với các thụ thể dopamin sau khớp thần kinh. Điều này giải thích cách mà Amisulpride làm giảm các triệu chứng tiêu cực ở liều thấp và làm trung gian tác dụng chống loạn thần ở liều cao.

Hoạt động của Amisulpride tại các thụ thể opioid có thể giải thích đặc tính gây co giật của nó.

Amisulpride cũng là một chất chống nôn ngăn ngừa và làm giảm buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Nó chủ yếu hoạt động bằng cách ngăn chặn tín hiệu dopamine trong vùng kích hoạt thụ thể hóa học, là vùng não chuyển tiếp các kích thích đến trung tâm nôn mửa.

Trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các đối tượng người da trắng và người Nhật Bản, Amisulpride gây ra sự kéo dài khoảng QT phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ. Do đó, nên truyền tĩnh mạch theo chế độ liều lượng nghiêm ngặt và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch từ trước.

Amisulpride làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tương, dẫn đến sự liên quan đến các khối u tuyến yên lành tính như u tiết prolactin.

3. Cơ chế hoạt động của Amisulpride

Dopamine là một chất dẫn truyền thần kinh thiết yếu và quan trọng được sản xuất ở vùng chất đen và vùng não thất. Quá trình truyền dẫn dopamin ở các vùng trung não, hoặc rối loạn điều hòa dopamin ở các vùng não chính khác nhau, được hiểu là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng tích cực và tiêu cực quá mức của bệnh tâm thần phân liệt.

Amisulpride là chất phong bế thụ thể dopamin D2 và D3 có chọn lọc. Nó có hoạt tính ưu tiên cao đối với các thụ thể dopamin trong hệ viền hơn là thể vân, dẫn đến nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp thấp hơn so với các thuốc chống loạn thần không điển hình khác.

Ở liều thấp, Amisulpride làm giảm các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt bằng cách ngăn chặn các thụ thể dopamin D2 và D3 tiền synap, làm tăng mức độ dopamine trong khe synap và tạo điều kiện truyền dẫn dopaminergic.

Ở liều cao hơn, Amisulpride ngăn chặn các thụ thể sau synap, ức chế sự tăng hoạt động của dopaminergic.

Amisulpride cũng hoạt động như một chất đối kháng ở thụ thể 5-HT có thể liên quan đến tác dụng chống trầm cảm.

Vùng kích hoạt thụ thể hóa học (CTZ), còn được gọi là vùng postrema vùng (AP), là một vùng não quan trọng nằm ở mặt lưng của hành não tủy. CTZ tham gia vào quá trình gây nôn: nó chứa các thụ thể, chẳng hạn như thụ thể dopamin, được kích hoạt để đáp ứng với các chất gây nôn trong máu và chuyển tiếp thông tin đến trung tâm nôn, nơi chịu trách nhiệm tạo ra phản xạ nôn. Amisulpride là một chất chống nôn có tác dụng hạn chế các tín hiệu thúc đẩy buồn nôn và nôn. Amisulpride liên kết với các thụ thể D2 và D3 trong CTZ, dẫn đến giảm tín hiệu dopaminergic vào trung tâm nôn.

Amisulpride ức chế vùng CTZ giúp chống nôn

4. Chỉ định của Amisulpride

Amisulpride tiêm tĩnh mạch được chỉ định ở người lớn để ngăn ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc chống nôn thuộc nhóm khác.

Amisulpride đường uống được chỉ định để điều trị rối loạn tâm thần phân liệt cấp tính và mãn tính.Tình trạng rối loạn tâm thần phân liệt được đặc trưng bởi các triệu chứng như ảo tưởng, ảo giác, rối loạn suy nghĩ, thù địch và hành vi đáng ngờ; hoặc chủ yếu là các triệu chứng tiêu cực, trầm cảm, chậm phát triển.

5. Chống chỉ định của Amisulpride

Không sử dụng Amisulpride trong những trường hợp sau:

Quá mẫn với Amisulpride hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Cần thận trọng trước khi tiêm tĩnh mạch Amisulpride cho bệnh nhi.

Không sử dụng Amisulpride đường uống ở người bị: hôn mê, ức chế thần kinh trung ương, u mạch vành ở tuyến thượng thận, tăng tiết quá mức adrenalin, ung thư vú, u prolactin tuyến yên, u tế bào ưa Crom, trẻ nhỏ dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

6. Liều dùng và cách dùng của Amisulpride

Amisulpride được sử dụng bằng đường uống hoặc truyền dưới dạng tĩnh mạch tùy theo mục đích điều trị.

6.1 Tiêm tĩnh mạch 

Buồn nôn/ nôn mửa hậu phẫu ở người lớn

Dự phòng: 5 mg tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 đến 2 phút/ 1 lần, tại thời điểm khởi mê

Điều trị: 10 mg tiêm tĩnh mạch trong 1 đến 2 phút/ 1 lần, trong trường hợp buồn nôn và/hoặc nôn sau phẫu thuật

6.2 Đường uống

Cơn loạn thần cấp

400mg – 800mg/ ngày chia 2 lần uống. Điều chỉnh liều dùng theo đáp ứng của bệnh nhân. Liều tối đa 1200mg/ngày.

Đối với các bệnh nhân chủ yếu là triệu chứng âm, nên dùng liều trong khoảng 50 – 300mg/ngày.

Đối với các bệnh nhân có cả 2 loại triệu chứng âm và dương, nên điều chỉnh liều để kiểm soát tối ưu triệu chứng dương.

Dùng duy trì ở liều thấp nhất có hiệu quả.

Nếu dùng liều từ 300mg/ngày trở xuống: Uống 1 lần/ngày.

Nếu liều dùng trên 300mg/ngày: Chia làm 2 lần/ngày.

7. Tác dụng phụ của Amisulpride

Các tác dụng phụ thường gặp của Amisulpride có thể bao gồm:

Hạ Kali máu

Nhức đầu, choáng váng

Đầy bụng, khó tiêu

Đau ở nơi tiêm thuốc

Amisulpride có thể gây ra một số tác dụng phụ nghiêm trọng trong quá trình sử dụng. Cần ngừng sử dụng thuốc và liên hệ với bác sĩ nếu bạn gặp phải một trong số những triệu chứng sau:

Chóng mặt đột ngột hoặc bất tỉnh

Nhịp tim nhanh hoặc đập thình thịch trong lồng ngực

Hụt hơi

Hạ Kali máu: Chuột rút ở chân, táo bón, nhịp tim không đều, đánh trống ngực, khát nước hoặc đi tiểu nhiều, tê hoặc ngứa ran, yếu cơ hoặc cảm giác đi không vững.

8. Độc tính của Amisulpride

Ở chuột, LD 50 (liều gây chết 50% cá thể) qua đường miệng là 1024 mg/kg, LD 50 trong phúc mạc là 175 mg/kg và LD 50 tiêm dưới da là 224 mg/kg. Liều gây độc thấp nhất được công bố (TDLo) sau khi tiêm dưới da là 0,24 mg/kg ở chuột cống. TDLo đường uống ở nam giới là 4,3 mg/kg.

Uống trên 1200 mg Amisulpride/ngày có liên quan đến tác dụng phụ liên quan đến sự đối kháng dopamin-2 (D2). Các phản ứng có hại trên tim mạch bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, nhịp tim chậm và hạ huyết áp. Các phản ứng bất lợi về thần kinh tâm thần bao gồm an thần, hôn mê, co giật, phản ứng loạn trương lực cơ và ngoại tháp.

Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Amisulpride, việc quản lý bao gồm theo dõi tim và điều trị các triệu chứng ngoại tháp nghiêm trọng. Có thể sử dụng các phương pháp như chạy thận nhân tạo để loại bỏ thuốc. Các triệu chứng ngoại tháp nghiêm trọng có thể được kiểm soát bằng thuốc kháng cholinergic.

9. Tương tác thuốc của Amisulpride

9.1 Tương tác thuốc – thuốc

Amisulpride có thể gây ra một số vấn đề nghiêm trọng về tim. Nguy cơ này có thể tăng lên khi sử dụng Amisulpride cùng với một số loại thuốc khác, chẳng hạn như thuốc điều trị nhiễm trùng, hen suyễn, bệnh tim mạch, huyết áp cao, trầm cảm, bệnh tâm thần, ung thư, sốt rét hoặc HIV .

Hãy cho bác sĩ của bạn biết về tất cả các loại thuốc khác mà bạn dùng để điều trị buồn nôn hoặc nôn, đặc biệt là droperidol hoặc Ondansetron .

Không sử dụng Amisulpride cùng với các thuốc sau vì nguy cơ gây xoắn đỉnh: Quinidin, disopiramid, amiodaron, sotalol, bepridil, cisaprid, sultoprid, Thioridazin, Erythromycin tiêm tĩnh mạch, vincamin tiêm tĩnh mạch, iralofantrin, pentamiding, Sparfloxacin, levodopa.

9.2 Tương tác thuốc – thức ăn

Amisulpride có thể làm tăng độc tính của rượu trên hệ tiêu hóa. Vì thế, cần tránh uống rượu trong quá trình điều trị bằng Amisulpride.

Một bữa ăn giàu carbohydrate làm giảm mức độ và sự hấp thu thuốc, nhưng nhìn chung, thức ăn không ảnh hưởng đáng để đến hiệu quả điều trị của Amisulpride. Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng bữa ăn.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Nguồn: Drugbank, Drugs.com)

1. Dạng thuốc và hàm lượng 

Thuốc tiêm:

Amphotericin B thông thường (phức hợp amphotericin B và natri deoxycholat): Bột để pha tiêm: 50 mg amphotericin B (50 000 đơn

Phức hợp amphotericin B cholesteryl sulfat (amphotericin B dạng keo; phức hợp tỷ lệ phân tử 1:1 của amphotericin B và cholesteryl sulfat): Bột để pha tiêm: 50 mg amphotericin B/lọ, 100 mg amphotericin B/lo.

Phức hợp amphotericin B lipid (phức hợp tỷ lệ phân tử 1 : 1 của amphotericin B và chất dẫn phospholipid tạo thành bởi L-alpha- dimyristoylphosphatidylcholin và L-alpha-dimyristoylphosphati- dylglycerol tỷ lệ 7 : 3): Hỗn dịch 5 mg amphotericin B/ml, lọ 20 ml.

Amphotericin B dạng liposom: Bột để pha tiêm 50 mg/lọ.

2. 2.Dược lực học 

Amphotericin B là một kháng sinh chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng. Amphotericin B cũng gắn vào sterol bảo chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người. Thuốc không hòa tan trong nước nhưng được bào chế dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách tạo phức hợp với muối mật deoxycholat, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính. Amphotericin B có tác dụng kìm một số nấm như: Absidia spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitis, Candida spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Rhizopus spp., Rhodotorula spp. và Sporothrix schenckii. Mức độ nhạy cảm của nấm với amphotericin B liên quan đến nồng độ ergosterol có trong màng bào tương của nấm. In vitro, nồng độ trong khoảng từ 0,03 – 1 microgam/ml có thể ức chế đa số các loài nấm này.

In vivo, với liều dùng trong lâm sàng, thuốc chỉ kìm nấm. Thuốc có thể có tác dụng diệt nấm khi có nồng độ cao trong huyết thanh hoặc đối với một số chủng rất nhạy cảm với amphotericin B.

Amphotericin B có tác dụng in vivo và in vitro trên một số chủng động vật nguyên sinh như Leishmania braziliensis, L. mexicana, L. donovani, L. tropica. Thuốc còn có tác dụng in vitro trên các chủng Naegleria spp., đặc biệt là N. fowleri. Amphotericin B ít tác dụng in vitro trên Acanthamoeba castellanii và A. polyphaga. Thuốc không có tác dụng với vi khuẩn và virus.

Kháng thuốc: Một số chủng kháng amphotericin B của vài loại nấm (bao gồm Candida) đã được phân lập ở bệnh nhân dùng amphotericin B dạng thông thường kéo dài; kháng thuốc nguyên phát có xảy ra ở một số chủng C. lusitaniae và C. guilliermondii. Một số chủng C. albicans kháng fluconazol có kháng chéo với amphotericin B cũng đã được phân lập ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bao gồm bệnh nhân bị bệnh bạch cầu và bệnh nhân nhiễm HIV. Mặc dù ý nghĩa trên lâm sàng còn chưa rõ ràng, một số chủng Cryptococcus neoformans kháng fluconazol cũng kháng với amphotericin B. Chủng nấm kháng với amphotericin B dạng thông thường cũng có thể kháng với amphotericin B phức hợp cholesteryl sulfat, amphotericin B phức hợp lipid và amphotericin B dạng liposom.

3 Dược động học 

Dược động học của amphotericin B thay đổi tùy theo các chế phẩm dùng. Liều thông thường của amphotericin B phức hợp với cholesteryl sulfat hoặc amphotericin B phức hợp lipid cho nồng độ amphotericin B trong huyết thanh thấp hơn và thể tích phân bố lớn hơn so với chế phẩm amphotericin B dạng thông thường. Với liều như nhau, nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi dùng amphotericin B dạng liposom thường cao hơn và thể tích phân bố thấp hơn so với khi dùng amphotericin B dạng thông thường. Ý nghĩa lâm sàng của sự khác nhau về dược động học giữa các chế phẩm amphotericin B chưa được làm rõ.

Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa, do vậy thuốc phải được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm toàn thân và chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ (nhiễm nấm đường tiêu hóa và niêm mạc miệng). Khi tiêm truyền tĩnh mạch amphotericin B dạng keo với chế độ liều thông thường tăng dần, nồng độ đỉnh trong huyết tương thu được là từ 0,5 tới 4 microgam/ml. Với liều duy trì hàng ngày là 400 – 600 microgam/kg thể trọng, nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 0,5 microgam/ml.

Amphotericin B liên kết với protein huyết tương ở mức độ cao, tới 90%. Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể, thể tích phân bố được ghi nhận khoảng 4 lít/kg với amphotericin B dạng thông thường và 3,8 – 4,1 lít/kg với amphotericin B cholesteryl sulfat. Amphotericin B phân bố vào dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch màng tim. Sau khi dùng amphotericin B dạng thông thường theo đường tiêm, nồng độ thuốc trong dịch màng phổi bị viêm, màng bụng, hoạt dịch và thủy dịch đạt khoảng 60% nồng độ thuốc trong huyết tương. Thuốc ít thấm vào dịch thủy tinh. Thuốc qua được nhau thai và đạt được nồng độ thấp trong nước ối. Chỉ một lượng nhỏ thuốc (dưới 2,5% nồng độ trong huyết tương) vào được dịch não tủy. Để đạt được nồng độ kim nấm trong dịch não tủy, phải dùng thuốc theo đường tiêm nội tủy. Ở bệnh nhân bị viêm màng não, tiêm nội tủy 0,2 – 0,3 mg amphotericin B dạng thông thường tạo ra nồng độ thuốc tối đa trong dịch não tủy là 0,5 – 0,8 microgam/ml.

Nửa đời của thuốc trong huyết tương ban đầu khoảng 24 giờ. Sau 24 giờ đầu tiên, tốc độ thải trừ giảm dần và nửa đời thải trừ cuối cùng có thể tới 15 ngày.

Amphotericin B dạng thông thường bài tiết rất chậm qua thận, 2 – 5% liều dùng bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Sau khi ngừng điều trị, vẫn có thể tìm thấy thuốc trong nước tiểu sau ít nhất 4 – 8 tuần. Sau một liều đơn amphotericin B dạng thông thường, lượng thuốc tích lũy trong nước tiểu sau 7 ngày xấp xỉ 40% lượng thuốc đã được truyền. Không loại được amphotericin B ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu.

Amphotericin B cholesteryl sulfat có nửa đời phân bố khoảng 3,5 phút và nửa đời thải trừ khoảng 27,5 – 28,2 giờ. Amphotericin B dạng liposom hoặc phức hợp với lipid làm tăng hoạt tính chống nấm và làm giảm độc tính của thuốc.

4 Chỉ định 

Amphotericin B dạng thông thường truyền tĩnh mạch là thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị nhiễm nấm toàn thân nặng, tiến triển, đe dọa tính mạng do các chủng nấm nhạy cảm với thuốc (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus, Histoplasma, Mucor, Paracoccidioides, Sporotrichum và Zycormycose), đặc biệt là để điều trị trong giai đoạn tấn công cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch, phụ nữ mang thai, hoặc có nhiễm nấm TKTW.

Điều trị nấm theo kinh nghiệm cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu; hoặc dự phòng nhiễm nấm ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ: bệnh nhân ung thư, ghép tủy hoặc ghép nội tạng đặc).

Không nên dùng amphotericin B dạng thông thường trong điều trị nấm không xâm lấn (ví dụ: nhiễm Candida miệng, âm đạo, thực quản…) ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch có số lượng bạch cầu bình thường.

Khi cần, amphotericin B dạng thông thường có thể dùng theo đường tiêm vào ống sống để điều trị nhiễm nấm TKTW (đơn độc hoặc kết hợp với đường toàn thân); tưới rửa bàng quang để điều trị viêm bàng quang do Candida; dùng tiêm vào trong mảng bụng để điều trị viêm màng bụng do nấm, đưa vào phế quản hoặc khí dung để điều trị hoặc dự phòng nhiễm nấm phổi.

Amphotericin B được sử dụng trong điều trị nhiễm một số động vật đơn bào bao gồm bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc; bệnh viêm não – màng não amip tiên phát do Naegleria fowleri. Amphotericin B được dùng để điều trị tại chỗ nhiễm nấm Candida. Thuốc được dùng đường uống để điều trị nhiễm Candida đường ruột, đôi khi được sử dụng trong phác đồ khử nhiễm chọn lọc đường tiêu hóa (để ngăn ngừa nhiễm khuẩn bệnh viện) ở bệnh nhân có nguy cơ cao như bệnh nhân hồi sức tích cực. Các chế phẩm lipid của amphotericin B (bao gồm ampho- tericin B phức hợp với cholesteryl sulfat, phức hợp với lipid và dạng liposom) cho thấy dung nạp tốt hơn (ít phản ứng truyền cấp tính, ít tác dụng có hại với huyết học và thận hơn); và có hiệu quả tương đương với amphotericin B dạng thông thường. Các chế phẩm này chỉ nên dùng cho những người bệnh đã điều trị bằng amphotericin B thông thường bị thất bại, hoặc những người bệnh không thể dùng amphotericin B dạng thông thường do gây độc cho thận và gây suy thận.

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với amphotericin B.

6 Thận trọng 

Phản ứng phản vệ có thể xảy ra với bất cứ chế phẩm amphotericin B nào (tần suất hiếm), do vậy nên sử dụng một liều thử trước khi bắt đầu truyền thuốc và phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ trong khoảng 30 phút sau khi dùng liều thử. Ở những bệnh nhân gặp ADR cấp tính của thuốc, nhưng vẫn cần dùng amphotericin B, nên điều trị dự phòng với các thuốc hạ sốt và hydrocortison.

Cần giám sát chức năng thận, gan, điện giải, huyết học. Phải kiểm tra chức năng thận ít nhất 2 – 3 lần/tuần; chức năng gan và huyết học mỗi tuần 1 – 2 lần trong thời gian điều trị ban đầu. Vì thuốc có nguy cơ gây độc cho thận nên phải thận trọng khi dùng amphotericin B thông thường cho người có chức năng thận suy giảm. Phải giám sát chặt chẽ khi dùng phối hợp bất cứ một chế phẩm amphotericin B nào với một thuốc có tiềm năng gây độc cho thận. Nếu urê huyết hoặc creatinin huyết tăng đáng kể, nên ngừng amphotericin B hoặc giảm liều hoặc chuyển sang dạng amphotericin B phức hợp lipid cho tới khi chức năng thận hồi phục. Ngừng điều trị nếu có bất thường chức năng gan.

Tránh truyền nhanh dưới 60 phút vì dễ gây sốc, loạn nhịp tim. Truyền amphotericin B cách xa truyền bạch cầu trung tính ít nhất 6 giờ. Truyền xong amphotericin B ít nhất 2 giờ trước khi truyền bạch cầu.

Hết sức thận trọng để không nhầm lẫn chế độ liều của các chế phẩm amphotericin B khác nhau, đặc biệt là giữa loại thông thường với loại phức hợp lipid dùng đường tiêm truyền.

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa ghi nhận trường hợp sử dụng amphotericin B nào có liên quan tới dị tật bẩm sinh. Amphotericin B tiêm tĩnh mạch được lựa chọn để điều trị nhiễm nấm toàn thân nghiêm trọng cho phụ nữ mang thai.

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa có dữ liệu được ghi nhận về việc sử dụng amphotericin B cho phụ nữ cho con bú. Thuốc có bài tiết vào sữa, tuy nhiên nguy cơ đối với trẻ bú mẹ chưa được xác định.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Thường gặp

Tim mạch: tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, phù ngoại vi, phù, hạ huyết áp, đau ngực, viêm tĩnh mạch khu trú, rung nhĩ, nhịp tim chậm, bệnh van tim.

TKTW: ớn lạnh, mất ngủ, đau dầu, đau, lo âu, lẫn lộn, chóng mặt.

Da: ban da, mày đay.

Nội tiết và chuyển hóa: giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, tăng Glucose huyết, giảm calci huyết, giảm natri huyết, tăng thể tích tuần hoàn.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, táo bón, chán ăn.

Tiết niệu – sinh dục: độc tính với thận, đái máu, tăng creatinin huyết thanh, tăng BUN.

Máu và u bướu: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Gan: tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin huyết, tăng ALT và AST huyết thanh.

Quá mẫn: phản ứng truyền.

Nhiễm trùng: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng khác.

Thần kinh – cơ và xương: yếu, đau lưng.

Hô hấp: khó thở, bệnh phổi, họ, ho ra máu, tràn dịch màng phổi, viêm mũi.

Ít gặp

Thận: tổn thương thận vĩnh viễn, đặc biệt ở người bệnh có liều tích lũy trên 5 g amphotericin B.

Hiếm gặp

Phản ứng chung: phản ứng phản vệ.

Mẫu: mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, rối loan đông máu.

Thính lực: ù tai, mất thính lực, chóng mặt.

Mắt: nhìn mờ, song thị.

Thần kinh: bệnh não trắng (đặc biệt ở người chiếu tia xạ toàn thân).

Thoát mạch có thể gây hoại tử mô. Tiêm thuốc vào tủy sống có thể gây kích thích màng não, bệnh thần kinh kèm đau, giảm thị lực và bí đái.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Để giảm phản ứng sốt có thể sử dụng thuốc hạ nhiệt và thuốc kháng histamin trước khi truyền tĩnh mạch dạng amphotericin B thông thường. Tiêm tĩnh mạch hydrocortison trước hoặc trong khi truyền amphotericin B có thể làm giảm phản ứng sốt, tuy nhiên không nên dùng corticoid rộng rãi cho mọi bệnh nhân sử dụng amphotericin B vả dùng với liều thấp nhất khi cần. Chỉ nên sử dụng thuốc hạ nhiệt và corticoid dự phòng cho bệnh nhân đã từng gặp ADR cấp tính trước đó, mà vẫn tiếp tục cần dùng amphotericin B.

Pethidin tiêm tĩnh mạch có thể dùng để điều trị run lạnh do amphotericin B gây ra. Có thể cần dùng cả thuốc chống nôn. Cần điều trị giảm kali và giảm magnesi huyết, có thể sử dụng spironolacton. Bù đủ nước và bổ sung natri có thể làm giảm mức độ suy thận.

Nếu bệnh nhân không dung nạp amphotericin B dạng thông thường, có thể thay thế bằng phức hợp amphotericin B lipid. Cho thêm Heparin vào chế phẩm amphotericin B thông thường để làm giảm tần suất viêm tĩnh mạch do thuốc.

Amphotericin B có thể gây thiếu máu do ức chế sản sinh erythropoietin. Ngừng thuốc có thể hồi phục. Nếu bệnh nhân bị thiếu máu nặng và không thể ngừng điều trị amphotericin B, cần truyền máu hoặc sử dụng Erythromycin tái tổ hợp.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Trước khi dùng phải đọc kỹ hướng dẫn của nhà sản xuất. Nhầm lẫn giữa các dạng bào chế có thể gây quá liều và dẫn tới tử vong. Hoàn nguyên và cách dùng

Amphotericin thông thường (deoxycholat natri) được dùng tiêm truyền tĩnh mạch. Thuốc cũng được tiêm trong khớp, trong màng phổi, trong ống tủy sống, nhỏ mũi, khí dung hoặc tưới rửa bàng quang.

Thêm 10 ml nước vô khuẩn pha tiêm vào lọ bột chứa 50 mg amphotericin B thông thường, lắc ngay để được dịch keo trong và có nồng độ 5 mg/ml. Pha loãng tiếp với 500 ml dung dịch tiêm dextrose 5%, pH > 4,2 để có nồng độ 0,1 mg/ml. Không được truyền nếu có hiện tượng kết tủa. Có thể dùng màng lọc khi truyền với điều kiện lỗ trên màng lọc có đường kính không dưới 1 micromét. Truyền ngay sau khi pha loãng. Cần truyền chậm trong khoảng 2 – 6 giờ tùy thuộc vào liều dùng.

Phức hợp amphotericin B cholesteryl sulfat (Amphotec): Phức hợp amphotericin B cholesteryl sulfat được dùng đường truyền tĩnh mạch. Cho 10 ml hoặc 20 ml nước vô khuẩn pha tiêm vào lọ chứa bột đông khô chứa 50 mg hoặc 100 mg chế phẩm tương ứng để có nồng độ 5 mg/ml. Lắc nhẹ lọ để hòa tan bột, sau đó pha loãng bằng dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ cuối cùng khoảng 0,6 mg/ml. Bột đông khô không được hoàn nguyên bằng các dung dịch chứa Natri clorid hoặc dextrose. Thuốc sau khi đã hoàn nguyên không được pha lẫn với bất cứ một thuốc nào chứa natri clorid hoặc các chất điện giải. Không được lọc phức hợp amphotericin B cholesteryl sulfat trước khi truyền, phải dùng bộ dây truyền riêng. Nếu dùng đường truyền đang có sẵn thì phải tráng sạch dây truyền bằng dung dịch dextrose 5% trước khi truyền chế phẩm này.

Phức hợp amphotericin B lipid (Abelcet): Phúc hợp amphotericin B lipid được truyền tĩnh mạch, ngoài ra cũng có thể dùng đường nhỏ mũi hoặc khi dung. Phải pha loãng hỗn dịch với dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ 1 mg/ml; nồng độ 2 mg/ml có thể thích hợp với trẻ em và người mắc bệnh tim mạch. Không được dùng dung dịch có natri clorid hoặc chứa các chất kìm khuẩn để pha loãng và cũng không được pha lẫn với các thuốc khác hoặc các chất điện giải. Trước khi hoàn nguyên, lọ chứa 5 mg/ml phải lắc nhẹ cho tới khi hết cặn màu vàng ở đáy lọ. Rút lượng thuốc cần dùng vào xylanh, sau đó thay kim tiêm thông thường bằng kim tiêm có màng lọc 5 micromét để bơm thuốc vào dung dịch dextrose 5%. Cần truyền thuốc bằng dây truyền riêng không có màng lọc. Nếu sử dụng đường truyền có sẵn thì phải tráng sạch dây truyền bằng dung dịch dextrose 5% trước khi truyền chế phẩm. Trước khi truyền phải lắc lọ dịch đã pha loãng để thuốc được trộn đều, cứ 2 giờ lại phải lắc lọ thuốc nếu truyền kéo dài hơn 2 giờ. Truyền phức hợp amphotericin B lipid pha loãng với tốc độ 2,5 mg/kg/giờ.

Amphotericin B dạng liposom (Ambisome): Amphotericin B dạng liposom được dùng truyền tĩnh mạch, ngoài ra cũng có thể dùng đường nhỏ mũi hoặc khí dung. Cho 12 ml nước vô khuẩn pha tiêm vào lọ bột amphotericin B dạng liposom 50 mg để có nồng độ 4 mg/ml. Không được dùng các dung dịch có natri clorid hoặc có chứa chất kìm khuẩn để hoàn nguyên. Dịch hoàn nguyên được bơm qua một mảng lọc do nhà sản xuất cung cấp, vào dung dịch tiêm dextrose 5% để được nồng độ 1 – 2 mg/ml. Các nồng độ thấp hơn (0,2 – 0,5 mg/ml) có thể thích hợp với trẻ nhỏ. Amphotericin B dạng liposom có thể truyền bằng dây truyền có màng lọc nếu đường kính trung bình của lỗ lọc không dưới 1 micromét. Có thể truyền qua đường truyền có sẵn với điều kiện là phải tráng sạch dây truyền bằng dung dịch tiêm dextrose 5%. Cần truyền thuốc trong khoảng 2 giờ.

11 Liều lượng 

Phụ thuộc vào các chế phẩm.

Amphotericin B thông thường: Liều lượng thay đổi tùy theo mức độ dung nạp thuốc và tình trạng lâm sàng của người bệnh (vị trí, mức độ nhiễm nấm nặng, loại nấm và tình trạng tim mạch, chức năng thận). Nhà sản xuất khuyến cáo trong bất cứ trường hợp nào tổng liều hàng ngày không được vượt quá 1,5 mg/kg.

Trước khi truyền phải tiêm một liều thử: 1 mg trong 20 ml dung dịch tiêm dextrose 5%, tiêm tĩnh mạch trong 20 – 30 phút và phải giám sát chặt chẽ người bệnh (tần số mạch và thở, nhiệt độ, huyết áp) cách 30 phút một lần, trong 2 – 4 giờ.

Nếu người bệnh có chức năng tim – thận tốt, dung nạp được liều thử, nhà sản xuất khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều 0,25mg/kg/ngày (hoặc 0,3 mg/kg/ngày ở bệnh nhân nhiễm nấm nặng, tiến triển nhanh), truyền 1 lần mỗi ngày. Ở bệnh nhân có chức năng tim – thận không tốt hoặc người có phản ứng mạnh với liều thử, nhà sản xuất khuyến cáo bắt đầu với liều hàng ngày thấp hơn (5 – 10 mg). Tùy theo tình trạng tim – thận của người bệnh, có thể tăng dần liều hàng ngày 5 – 10 mg cho tới liều hàng ngày cuối cùng là 0,5 – 0,7 mg/kg.

Hiện chưa xác định được chế độ liều tối ưu cho amphotericin B dạng thông thường đối với từng loại nấm (bao gồm tổng liều và thời gian dùng thuốc). Nhà sản xuất khuyến cáo liều tối đa của amphotericin B dạng thông thường là 1 mg/kg mỗi ngày hoặc 1,5 mg/kg cách ngày. Khi chuyển chế độ liều truyền tĩnh mạch hàng ngày sang chế độ truyền cách ngày một lần, cần tăng dần liều cách 2 ngày 1 lần, cho tới khi liều gấp đôi liều hàng ngày trước đó. Nếu dùng thuốc lâu hơn 1 tuần và bắt đầu điều trị lại, cần sử dụng tiểu khởi đầu thông thường 0,25 mg/kg/ngày, rồi tăng dần sau đó. Điều trị nhiễm Aspergillus xâm lấn: 0,5 – 1,5 mg/kg/ngày. Để điều trị Aspergillus ở bệnh nhân nhiễm HIV, khuyến cáo liều 1 mg/kg/ngày. Thời gian điều trị chưa được xác định rõ, nhưng các thuốc chống nấm được dùng kéo dài ít nhất cho tới khi số lượng tế bào CD4 tăng tới 200/mm3.

Điều trị nhiễm Blastomyces: 0,5 – 1 mg/kg/ngày. Trường hợp nhiễm Blastomyces trung bình đến nặng ở phổi hoặc ngoài phổi (không liên quan đến TKTW): Dùng 0,7 – 1mg/kg/ngày trong 1 – 2 tuần cho tới khi cải thiện, sau đó tiếp tục điều trị bằng itraconazol đường uống.

Điều trị nhiễm Candida xâm lấn: 0,5 – 1 mg/kg/ngày. Nếu nhiễm Candida máu, cần điều trị cho tới khi cải thiện lâm sàng và cấy máu âm tính 14 ngày.

Điều trị Candida rải rác mạn tính: 0,5 – 0,7 mg/kg/ngày, trong 1 – 2 tuần, sau đó điều trị tiếp bằng fluconazol.

Điều trị nhiễm Coccidioides: 0,5 – 1 mg/kg/ngày. Nhiễm trùng nặng do Coccidioides spp. ở bệnh nhân nhiễm HIV: 0,7 – 1 mg/kg/ngày cho tới khi cải thiện lâm sàng, sau đó tiếp tục uống fluconazol hoặc itraconazol.

Amphotericin B dạng thông thường có thể dùng đường tiêm ống sống để điều trị viêm màng não do Coccidioides với liều 0,1 – 1,5 mg tiêm hàng ngày hoặc tiêm hàng tuần.

Amphotericin B dạng thông thường có thể dùng theo đường rửa bàng quang để điều trị Candida niệu ở nồng độ 50 mg trong 1 000 ml nước cất. Nồng độ thấp hơn (5 – 10 mg/lít) có thể chấp nhận ở các chủng Candida nhạy cảm hoặc do lo ngại độc tính.

Đối với nhiễm nấm hệ TKTW (như viêm màng não do Candida spp., Coccidioides spp., Cryptococcus neoformans) amphotericin B thông thường tiêm trong ống sống có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với tiêm truyền tĩnh mạch. Để tiêm trong ống sống, amphotericin B được hoàn nguyên với nước vô khuẩn để tiêm với nồng độ 0,25 mg/ml. Liều khởi đầu thông thường là 0,025 mg (0,1 ml dung dịch hoàn nguyên pha với 10 – 20 ml dịch não tủy bằng cách vừa rút nước não tủy vừa bơm vào), 2 – 3 tuần một lần. Liều tăng dần cho tới khi đạt được liều tối đa mà không gây khó chịu. Liều này thông thường là 0,25 – 1 mg, tuy liều 0,2 – 0,3 mg có thể có hiệu quả đối với một số nhiễm nấm (do Coccidioides), nhưng có thể phải dùng tới 1,5 mg. Thường ở người lớn sẽ cần dùng thêm corticosteroid (10 – 15 mg hydrocortison) để giảm đau đầu.

Dự phòng nhiễm nấm thứ phát ở người nhiễm HIV thuộc mọi lứa tuổi sau khi đã được điều trị đầy đủ liệu trình đối với nấm Coccidioides, Histoplasma capsulatum: 1 mg/kg/tuần; nấm Cryptoccocus spp.: Ở người lớn và thiếu niên; liều 0,6 – 1 mg/kg/ lần, 1 – 3 lần mỗi tuần, trẻ nhỏ và trẻ em: 0,5 – 1 mg/kg/lần, 1 – 3 lần/tuần.

Dự phòng nhiễm nấm ở người bị ung thư hoặc ghép tủy có bạch cầu trung tính giảm: 0,1 mg/kg/ngày.

Điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc: Người lớn và trẻ em, liều khởi đầu: 0,25 – 0,5 mg/kg/ngày, sau đó tăng dần cho tới 0,5 – 1 mg/kg/ngày, khi đạt được liều 1 mg/kg/ngày, thường cho cách một ngày một lần. Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nặng và đáp ứng với thuốc, nhưng thường là 3 – 12 tuần với tổng liều 1 – 3 g. Leishmania nội tạng ở trẻ em và người lớn: 0,5 – 1 mg/kg/liều, dùng cách ngày 1 lần với 14 – 20 liều.

Điều trị viêm màng não do Naegleria fowleri: Người lớn và trẻ em 1 mg/kg/ngày. Chưa xác định được thời gian điều trị.

Amphotericin B dạng thông thường có thể dùng đường uống để điều trị Candida quanh miệng hoặc đường tiêu hóa. Liều 100 – 200 mg/lần, 4 lần/ngày. Thuốc nên được giữ tại miệng lâu nhất có thể trước khi nuốt.

Phức hợp amphotericin B cholesteryl sulfat (Amphotec): Trước khi truyền thuốc, cần truyền liều thử 2 mg trong 20 – 30 phút, theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong vòng 30 phút sau đó. Người lớn và trẻ em (nấm Aspergillus): 3 – 4 mg/kg/lần, ngày 1 lần, liều lên tới 6 mg/kg/ngày có thể dùng trong trường hợp nặng. Nấm Candida hoặc Cryptococcus lan tỏa: 3 – 6 mg/kg/ngày.

Bệnh Leishmania nội tạng: 2 mg/kg/lần, ngày 1 lần trong 7 – 10 ngày. Phức hợp amphotericin B lipid (Abelcet): Trước khi truyền thuốc, cần truyền liều thử 1 mg trong 15 phút, theo dõi chặt bệnh nhân trong 30 phút sau đó. Người lớn và trẻ em 5 mg/kg/ngày. Thời gian trung bình điều trị nấm Aspergillus là 25 ngày. Người nhiễm HIV bị viêm màng não do Cryptococcus 5 mg/kg/lần, ngày 1 lần trong 6 tuần, tiếp theo 12 tuần uống fluconazol. Bệnh Leishmania nội tạng: 1 – 3 mg/kg/lần, ngày 1 lần trong 5 ngày.

Amphotericin B dạng liposom (AmBisome): Người lớn và trẻ em ≥ 1 tháng tuổi (Aspergillus, Candida hoặc Cryptococcus), liều thông thường 5 mg/kg/lần, ngày 1 lần. Thời gian điều trị 15 – 29 ngày, thời gian điều trị trung bình 5 – 7 ngày.

Viêm màng não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV: 6 mg/kg/lần, ngày 1 lần. Điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ có nhiễm nấm ở người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính: 3 mg/kg/lần, ngày 1 lần. Thời gian điều trị trung bình khoảng 10,8 ngày. Có thể ngừng điều trị nếu sau 2 tuần không phát hiện được tổn thương rõ ràng (lâm sàng, X-quang phổi, CT các cơ quan ổ bụng).

Bệnh Leishmania nội tạng ở người lớn và trẻ em ≥ 1 tuổi đáp ứng miễn dịch tốt: 3 mg/kg/lần, ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 14 và 21. Một liệu trình thứ hai có thể có ích nếu nhiễm nấm chưa hết sau đợt điều trị duy nhất. Người suy giảm miễn dịch: 4 mg/kg/lần, ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 10, 17, 24, 31 và 38. Tuy vậy, nếu bệnh Leishmania không hoàn toàn dứt điểm hoặc tái phát lại, có thể tham khảo ý kiến chuyên gia để điều trị thêm.

12 Tương tác thuốc 

Thuốc gây độc thận (aminoglycosid, capreomycin, colistin, Cisplatin, cyclosporin, methoxyfluran, pentamidin, Polymyxin B, Vancomycin) phải tránh dùng đồng thời với amphotericin B.

Amphotericin B làm giảm kali huyết, dùng đồng thời với glycosid trợ tim sẽ làm tăng độc trên tim; amphotericin B cũng làm tăng tác dụng giãn cơ của các thuốc giãn cơ (tubocurarin).

Thuốc chống nấm: Flucytosin và amphotericin B có tác dụng hiệp đồng ức chế một số nấm, nhưng có thể làm tăng độc tính của flucytosin do tăng hấp thụ tại chỗ của tế bào và/hoặc làm giảm bài tiết thuốc qua thận. Nếu dùng đồng thời 2 thuốc đó ở người nhiễm HIV, phải đo nồng độ flucytosin huyết thanh và đếm tế bào máu. Ngoài ra, liều khởi đầu flucytosin phải thấp (75 – 100 mg/kg/ngày), và điều chỉnh liều về sau dựa theo nồng độ trong huyết thanh của flucytosin.

Imidazol và triazol về lý thuyết có tác dụng đối kháng với amphotericin B khi dùng đồng thời, tuy nhiên chưa rõ in vivo có đối kháng không. Phải thận trọng khi dùng đồng thời, nhất là ở người bị suy giảm miễn dịch.

Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng tác dụng chống nấm củaamphotericin B. Tuy nhiên cần phải nghiên cứu thêm.

Rifabutin: In vitro, rifabutin không có tác dụng chống nấm Aspergillus hoặc Furasium nhưng khi phối hợp với amphotericin B, có tác dụng chống nấm rõ rệt.

Zidovudin: Dùng phối hợp 2 thuốc này trên chó trong 30 ngày thấy tăng độc tính đối với tủy và thận. Tuy chưa rõ trên người, khi phối hợp 2 thuốc này phải thận trọng, giám sát chặt chẽ chức năng thận và huyết học.

Thuốc chống ung thư (như meclorethamin) có thể làm tăng độc tỉnh cho thận, co thắt phế quản và hạ huyết áp ở người bệnh dùng đồng thời với amphotericin B.

Corticosteroid có thể làm tăng mất kali trong cơ thể khi dùng phối hợp với amphotericin B thông thường; tác dụng ức chế miễn dịch của corticosteroid có thể làm nặng thêm tình trạng nhiễm nấm nặng nên không được phối hợp, trừ khi cần thiết để điều trị các ADR của amphotericin B. Nếu phải phối hợp corticosteroid với bất cứ chế phẩm nào của amphotericin B, phải theo dõi sát chức năng tim và điện giải huyết thanh.

Truyền bạch cầu: Phản ứng phổi (khó thở cấp, thở gấp, giảm oxy máu, hoa ra máu và thâm nhiễm tổ chức kẽ lan tỏa) đã được báo cáo khi dùng amphotericin B trong vòng 4 giờ đầu sau khi truyền bạch cầu, đặc biệt ở người nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram âm.

13 Tương kỵ 

Không hoàn nguyên bột đông khô với dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Dung dịch đã hoàn nguyên phải pha loãng với dung dịch tiêm dextrose 5%; không được pha với dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, các dung dịch có chứa điện giải, chất kìm khuẩn. Không pha lẫn với các thuốc khác.

14 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Quá liều amphotericin B thông thường có thể gây ngừng tim, ngừng hô hấp. Một số trẻ em dùng quá liều thường có những tai biến về tim mạch như hạ huyết áp, nhịp tim chậm và ngừng tim.

Xử trí: Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh để ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ triệu chứng. Không loại bỏ amphotericin B bằng thẩm tách máu được. Tình trạng bệnh nhân phải ổn định, bao gồm cả điều chỉnh điện giải huyết thanh trước khi cho điều trị lại.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Viết theo: Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022)

Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch pha truyền tĩnh mạch: 25 mg/ml.

1 Dược lực học 

Bevacizumab là một loại kháng thể nhân hóa tạo ra bằng phương pháp tái tổ hợp, có cấu trúc kháng thể IgG, của người, chỉ còn lại các CDR của vùng gần kháng nguyên là có nguồn gốc từ chuột. Trong mô đệm của khối u thường có nhiều các yếu tố tiền tăng trưởng mạch máu. Các yếu tố này giúp thu hút các tế bào và giúp tái cấu trúc mạch máu cho khối u phát triển. Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) là một thành phần tối quan trọng giúp các tế bào nội mạc thâm nhập và phát triển tại khối u. Mô hình tân tạo mạch máu in vitro cho thấy việc kết hợp của VEGF với các receptor của nó làm cho các tế bào nội mạc tăng sinh và hình thành mạch máu. Nồng độ của VEGF tăng trong nhiều loại ung thư và thường liên quan đến tiên lượng bệnh kém.

Bevacizumab gắn với VEGF và ngăn cản sự gắn kết của yếu tố tăng trưởng này với các receptor của nó như Flt-1 (VEGFR-1) và KDR (VEGFR-2) trên bề mặt của tế bào nội mạc. Do đó thuốc này ngăn cản sự phát triển của mạch máu trong khối u, ngăn sự hình thành mạch máu mới do đó ngăn chặn khối u phát triển.

Dữ liệu từ các mô hình động vật gây ung thư dị ghép cho thấy bevacizumab tác dụng chống ung thư, giảm hình thành mạch máu nhỏ và ngăn cản quá trình di căn trên các loại ung thư đại tràng, vú, tụy và tuyến tiền liệt.

2 Dược động học 

Bevacizumab được dùng qua đường truyền tĩnh mạch. Tốc độ truyền phụ thuộc vào mức độ dung nạp của bệnh nhân với lần truyền ban đầu trong 90 phút. Thuốc này có dược động học tuyến tinh ở mức liều từ 1 đến 10 mg/kg.

Phân bố: Thể tích phân bố ở ngăn trung tâm (V) là 2,73 lít ở nữ và 3,28 lít ở nam. Thể tích phân bố ở ngăn ngoại vi (Vd) là 1,69 lít ở nữ và 2,35 lít ở nam.

Chuyển hóa: Đánh giá chuyển hóa bevacizumab trên thỏ sau khi dùng một liều đơn 125I-bevacizumab đường tĩnh mạch cho thấy chuyển hóa của thuốc tương tự IgG nội sinh không gắn VEGE.

Chuyển hóa và thải trừ: bevacizumab chủ yếu qua con đường thoái hóa protein trong cơ thể mà không phụ thuộc chủ yếu vào chức năng gan và thận.

Thải trừ: Tốc độ thải trừ trung bình là khoảng 0,188 lít/ngày ở nữ và 0,220 lít/ngày ở nam. Sau khi hiệu chỉnh theo cân nặng, ở nam giới có tốc độ thải trừ bevacizumab cao hơn khoảng 17% so với nữ giới. Theo mô hình dược động học 2 ngăn, nửa đời thải trừ ở nam là 18 ngày và ở nữ là 20 ngày. Tốc độ thải trừ của bevacizumab có thể tăng ở bệnh nhân có nỗng độ Albumin huyết thanh thấp và gánh nặng khối u lớn.

3 Chỉ định 

Ung thư đại trực tràng di căn: Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa fluoropyrimidin.

Ung thư biểu mô thận tiến triển hoặc di căn: Phối hợp với Interferon alfa-2a.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ, tái phát hoặc di căn

Phối hợp với Carboplatin và Paclitaxel trong phác đồ ban đầu.

Phối hợp với Erlotinib trong phác đồ ban đầu ở bệnh nhân đột biến tăng hoạt hóa EGFR.

Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vòi trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát:

Giai đoạn tiến triển (giai đoạn FIGO IIIB, IIC và IV): Phối hợp với hóa trị carboplatin và paclitaxel sau đó tiếp tục duy trì bevacizumab đơn chất.

Trường hợp tái phát kháng platin: Phối hợp với paclitaxel, pegylated liposomal Doxorubicin, hoặc topotecan ở bệnh nhân trải qua không quá 2 phác đồ điều trị hóa chất, chưa từng điều trị bằng bevacizumab hoặc thuốc ức chế VEGF hoặc thuốc gắn với thụ thể VEGF.

Trường hợp tái phát nhạy cảm platin: Phối hợp carboplatin và paclitaxel, hoặc carboplatin và gemcitabin sau đó duy trì bevacizumab đơn chất ở bệnh nhân chưa từng điều trị bằng bevacizumab hoặc thuốc ức chế VEGF hoặc thuốc gắn thụ thể VEGF.

U nguyên bào thần kinh đệm tải phút ở người lớn.

Ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn: Phối hợp với paclitaxel và Cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan.

4 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với các sản phẩm từ tế bào buồng trứng của chuột lang Trung Quốc, kháng thể tái tổ hợp của người hoặc kháng thể nhân hóa.

Phụ nữ mang thai.

5 Thận trọng  

Có nguy cơ gây ra tăng huyết áp nghiêm trọng cho bệnh nhân nên phải theo dõi chặt chẽ huyết áp và ngừng bevacizumab nếu không kiểm soát được huyết áp bằng thuốc hoặc xuất hiện cơn tăng huyết áp ác tính.

Nguy cơ thủng đường tiêu hóa hoặc xuất hiện các đường rò: Đặc biệt là ở bệnh nhân có quá trình viêm trong ổ bụng như bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.

Bệnh nhân ung thư cổ tử cung từng xạ trị, hoặc bệnh nhân từng xuất hiện thủng đường tiêu hóa từng xạ trị đều có nguy cơ này.

Tạm dừng bevacizumab ít nhất 28 ngày trước khi phẫu thuật, ít nhất 28 ngày sau phẫu thuật và khi vết thương lành hẳn.

Nguy cơ xuất hiện đường rò nội tạng không xuất phát từ đường tiêu hóa như rò khí – thực quản, phế quản màng phổi, thận, bàng quang… nguy cơ này rất nghiêm trọng thậm chí dẫn đến tử vong.

Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa ở người cao tuổi.

Nguy cơ thiếu máu tan huyết vi mạch đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng cùng sunitinib để điều trị ung thư tế bào thận.

Có nguy cơ gây tắc mạch do huyết khối ở cả vi mạch, động mạch và tĩnh mạch: nguy cơ huyết khối động mạch nghiêm trọng thậm chí tử vong đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử huyết khối động mạch, đái tháo đường hoặc tuổi trên 65 và nguy cơ cao nhất là bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm.

Nguy cơ xuất hiện phản ứng tiêm truyền như lên cơn tăng huyết áp, khó thở, phản ứng quá mẫn độ 3, đau ngực, nhức đầu, cứng và viêm cơ hoành…

Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có hồi phục (PRES): Nguy cơ này xuất hiện sau khi bắt đầu điều trị từ 16 giờ đến 1 năm. Bệnh nhân cần được chụp MRI để chẩn đoán xác định.

Hội chứng thận nghiêm trọng thậm chí tử vong có thể xuất hiện.

Có nguy cơ chảy máu ở phổi mức độ nghiêm trọng thậm chí tử vong.

Nguy cơ gây suy tim sung huyết, có thể biểu hiện từ giảm phân suất tống máu thất trái đến suy tim sung huyết có triệu chứng cần điều trị, thậm chí nhập viện.

Cần thận trọng ở bệnh nhân mắc kèm các bệnh tim mạch như bệnh mạch vành hoặc suy tim. Những bệnh nhân gặp ADR này là bệnh nhân ung thư vú di căn, đã điều trị hóa chất có anthracyclin hoặc xạ trị thành ngực trái hoặc có yếu tố nguy cơ khác của suy tim.

Giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và ngừng dùng bevacizumab khi nghi ngờ hoặc xuất hiện các nguy cơ nghiêm trọng kể trên.

Bevacizumab có nguy cơ gây suy giảm chức năng buồng trứng, do vậy nên có biện pháp bảo tồn sinh sản cho phụ nữ mong muốn có con trước khi bắt đầu dùng thuốc.

6 Thời kỳ mang thai 

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải có biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi đang điều trị và trong 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Không có dữ liệu về việc sử dụng thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ mang thai.

Dữ liệu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản bao gồm dị tật. IgG có khả năng qua được nhau thai và bevacizumab có thể ức chế sự hình thành mạch máu ở thai nhi.

Do đó thuốc có khả năng gây ra dị tật nghiêm trọng khi dùng trong thai kỳ. Trong thực tế sử dụng, đã quan sát thấy các ca dị tật thai nhi trên phụ nữ mang thai điều trị bằng bevacizumab đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc độc tế bào khác. Không sử dụng bevacizumab cho phụ nữ mang thai.

7 Thời kỳ cho con bú 

Không có thông tin về khả năng bài tiết vào sữa mẹ của bevacizumab. Vì IgG của mẹ vẫn được tiết vào sữa và bevacizumab có thể ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của trẻ, nên phải ngừng cho bú trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR nghiêm trọng thường gặp nhất là thủng đường tiêu hóa, xuất huyết, bao gồm xuất huyết ở phổi (thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ), huyết khối động mạch.

Các ADR thường quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng là tăng huyết áp, mệt mỏi, tiêu chảy hoặc đau bụng.

Rất thường gặp

Máu và hệ bạch huyết: sốt giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn, sút cân, hạ magnesi huyết, hạ natri huyết.

Thần kinh: suy nhược, mệt mỏi, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại vi, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn vị giác, đau đầu.

Mắt: gây ra rối loạn ở mắt, tăng tiết nước mắt.

Tim mạch: tăng huyết áp, thuyên tắc tĩnh mạch.

Hô hấp: viêm mũi, chảy máu cam, ho, khó thở.

Tiêu hóa: xuất huyết trực tràng, viêm dạ dày, táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng.

Da và mô dưới da, niêm mạc: biến chứng chậm lành vết thương, khô da, da tróc vảy, da đổi màu.

Cơ – xương: đau cơ, đau khớp.

Thận – tiết niệu: protein niệu.

Sinh dục và sinh sản: suy giảm chức năng buồng trứng.

Thường gặp

Máu và hệ bạch huyết: thiếu máu, giảm bạch cầu lympho, nhiễm khuẩn huyết.

Hệ miễn dịch: phản ứng tiêm truyền, tăng nhạy cảm.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: mất nước.

Thần kinh: tai biến mạch máu não, lơ mơ, bất tỉnh.

Tim mạch: suy tim sung huyết, nhịp nhanh trên thất, thuyên tắc động mạch, tắc tĩnh mạch sâu.

Hô hấp: chảy máu ở phổi, ho ra máu, thuyên tắc phổi, thiếu oxygen, khản tiếng.

Tiêu hóa: thủng đường tiêu hóa, tắc ruột, đường rò trực tràng – âm đạo, rối loạn dạ dày ruột, đau do co thắt cơ vùng chậu.

Da và mô dưới da và niêm mạc: áp xe, viêm mô tế bào, vết ban đỏ, mất cảm giác ở lòng bàn tay – bàn chân.

Cơ – xương: yếu cơ, đau lưng.

Thận – tiết niệu: nhiễm trùng đường tiết niệu.

Sinh dục và sinh sản: đau vùng chậu.

Hiếm gặp

Da, mô mềm: viêm mô hoại tử.

Thần kinh: hội chứng chất trắng não sau có hồi phục.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngừng hẳn bevacizumab nếu bệnh nhân xuất hiện ADR như thủng hoặc dò ở đường tiêu hóa hoặc/và áp xe ổ bụng, dò nội tạng ngoài đường tiêu hóa, không liền vết thương hoặc biến chứng tại vết thương cần can thiệp y tế, chảy máu nghiêm trọng cân can thiệp y tế, huyết khối động mạch nghiêm trọng, cơn tăng huyết áp ác tính, bệnh não do tăng huyết áp hoặc hội chứng thận hư.

Ngừng hẳn bevacizumab ở bệnh nhân xuất hiện hội chứng PRES

Điều trị tăng huyết áp nếu cần.

Ngừng tạm thời bevacizumab ở bệnh nhân có tăng protein niệu đang chờ đánh giá thêm, bệnh nhân tăng huyết áp nặng không kiểm soát được bằng thuốc hạ áp.

Ngừng truyền khi có các phản ứng tiêm truyền nặng và tiến hành các can thiệp y tế phù hợp.

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng

Thuốc được dùng đường truyền tĩnh mạch, không được tiêm tĩnh mạch. Sử dụng kỹ thuật vô khuẩn phù hợp để pha thuốc. Kiểm tra lọ thuốc bằng cảm quan, loại bỏ lọ thuốc vẩn đục, có kết tủa hoặc thay đổi màu sắc.

Pha lượng cần thiết bevacizumab vào dung dịch natri clorid 0,9% dùng cho pha thuốc tiêm truyền để được 100 ml dung dịch truyền tĩnh mạch. Không kết hợp với dung dịch chứa dextrose.

Liều đầu tiên nên được truyền trong vòng hơn 90 phút. Nếu liều đầu dung nạp tốt, liều thứ 2 có thể được truyền trong 60 phút. Nếu dung nạp tốt, các lần sau có thể truyền trong 30 phút.

9.2 Liều dùng

Trên bệnh nhân là người trưởng thành, bevacizumab được dùng với liều như sau:

Ung thư đại trực tràng di căn:

5 mg/kg mỗi 2 tuần phối hợp với phác đồ IFL bolus đường tĩnh mạch. Dùng đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc.

10 mg/kg mỗi 2 tuần phối hợp với phác đồ FOLFOX4 đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc.

5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với phác đồ fluoropyrimidin -Irinotecan hoặc fluoropyrimidin – Oxaliplatin ở bệnh nhân bệnh tiến triển khi đã dùng bevacizumab ở điều trị bước 1.

Ung thư biểu mô thận tiến triển hoặc di căn:

10 mg/kg mỗi 2 tuần. Dùng đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính phải ngừng thuốc.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ không hình vảy không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ, tái phát hoặc di căn:

Phối hợp với carboplatin và paclitaxel trong phác đồ ban đầu: 15 mg/kg mỗi 3 tuần. Ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ liều 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần cũng chứng minh được hiệu quả lâm sàng

Phối hợp với erlotinib trong phác đồ ban đầu ở bệnh nhân đột biến tăng EGFR: 15 mg/kg mỗi 3 tuần.

Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vòi trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát:

Giai đoạn tiến triển: Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa carboplatin và paclitaxel trong 6 chu kỳ và tiếp tục đơn trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển hoặc gặp độc tính phải ngừng thuốc hoặc tối đa 15 tháng: 15 mg/kg mỗi 3 tuần.

Tái phát, kháng platin: 10 mg/kg mỗi 2 tuần khi phối hợp với paclitaxel, pegylated liposom doxorubicin, hoặc topotecan hàng tuần hoặc 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với topotecan mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp được do độc tính.

Tái phát, nhạy cảm với platin: 15 mg/kg mỗi 3 tuần phối hợp với phác đồ hóa chất (carboplatin và paclitaxel trong 6 đến 8 chu kỳ hoặc carboplatin và gemcitabin trong 6 đến 10 chu kỳ) và đơn trị mỗi 3 tuần sau khi kết thúc phác đồ hoa chất cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính phải ngừng thuốc.

U nguyên bào thần kinh đệm tải phát ở người lớn: 10 mg/kg mỗi 2 tuần.

Ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn: 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi phối hợp với paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan.

Người suy gan, suy thận: Không cần phải điều chỉnh liều.

10 Tương tác thuốc 

Phối hợp bevacizumab và sunitinib liên quan đến nguy cơ xuất hiện tác dụng thiếu máu tan huyết vi mạch ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng. Trên các bệnh nhân này có bệnh nhân kèm theo cơ tăng huyết áp, tăng creatinin, triệu chứng trên thần kinh. Các triệu chứng này mất đi khi ngừng cả 2 thuốc.

Phối hợp với phác đồ hóa chất chứa platin hoặc taxan làm tăng tỉ lệ giảm bạch cầu, sốt giảm bạch cầu, nhiễm trùng có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính nặng.

Phối hợp với kháng thể đơn dòng kháng EGFR khác làm tăng độc tính và không tăng hiệu quả.

11 Tương kỵ 

Bevacizumab tương hợp với dung dịch natri clorid 0,9%, tương kỵ với dung dịch dextrose 5%.

Không pha thuốc với dung môi nào khác ngoài dung dịch natri clorid 0,9%.

12 Quá liều và xử trí 

Không có thông tin về quá liều bevacizumab. Liều cao nhất trong thử nghiệm là 20 mg/kg cân nặng truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Liều này liên quan đến chứng đau nửa đầu nặng ở một số bệnh nhân.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Nguồn: Dược Thư Quốc gia Việt Nam 2022)

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Ống/lọ tiêm: 10 ml dung dịch calci gluconat 9,5%, mỗi ml chứa 95 mg calci gluconat tương đương 0,22 mmol calci.

Dung dịch calci gluconat 10%:

Mỗi ml chứa 100 mg calci gluconat tương đương 0,25 mmol calci.

Mỗi ml chứa 9,3 mg calci (tương đương 0,465 mEq).

Viên nén: 500 mg calci gluconat.

Viên nén sủi bọt: 1 g calci gluconat.

Mỗi g calci gluconat chứa 90 mg calci, tương đương 4,5 mEq calci.

2 Dược lực học 

Calci là khoáng chất nhiều nhất trong cơ thể, và là chất điện phân cần thiết cho cơ thể. Sự cân bằng nội môi được điều chỉnh chủ yếu bởi hormon tuyến cận giáp, Calcitonin và bởi dạng hoạt hóa của vitamin D. Cơ thể chứa khoảng 1 200 g calci toàn phần (hoặc 300 – 500 mmol/kg trọng lượng cơ thể), khoảng 99% calci được tìm thấy trong xương. Nồng độ bình thường của calci trong huyết tương là từ 2,15-2,60 mmol/lit.

Hormon tuyến cận giáp được tiết ra khi lượng calci trong máu thấp. Nó kích thích tế bào hủy xương giải phóng calci vào máu, và tăng hấp thu calci qua đường tiêu hóa. Calcitonin, từ tuyến giáp, làm giảm nồng độ calci trong máu bằng cách kích thích nguyên bào xương và ức chế tế bào hủy xương. Với sự hiện diện của calcitonin, nguyên bào xương lấy calci từ máu và gắn calci lên xương.

Calci là thành phần cấu trúc của xương và răng. Nó cũng cần thiết cho quá trình đông máu, giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, co cơ và duy trì nhịp tim bình thường. Ion calci làm tăng sức co bóp của cơ tim. Để đáp ứng với sự kích thích điện của cơ, các ion calci đi vào tế bào cơ từ ngoại bào. Các ion calci chứa trong mạng lưới cơ trơn được chuyển nhanh chóng đến các vị trí tương tác giữa các sợi actin và myosin của các đơn vị tơ cơ (sarcomere) để làm rút ngắn sợi cơ (myofibril). Do đó, calci làm tăng chức năng của cơ tim. Tác dụng co bóp tích cực của calci được điều chỉnh bởi tác dụng của nó trên sức cản của hệ thống mạch máu. Calci có thể làm tăng hoặc giảm sức cản của hệ thống mạch máu. Ở tim bình thường, sự co mạch tích cực của calci và tác động co mạch tạo ra sự gia tăng có thể dự đoán trước của áp lực động mạch.

Theo một số tài liệu, calci gluconat đường tiêm cũng được dùng trong trường hợp hạ calci huyết do ngộ độc ethylen glycol (phụ thuộc vào nồng độ calci trong máu), hạ calci huyết và hạ huyết áp do nhiễm độc toàn thân acid hydrofluoric (HF).

Các cation hóa trị 2 (ví dụ calci) cũng có thể liên kết với fluorid tự do và do đó giải độc HF khi tiêm calci gluconat. Liều dùng giải độc trong trường hợp này là 0,1 – 0,2 ml calci gluconat 10%/kg, đường tĩnh mạch, có thể lặp lại nếu cần. Calci gluconat (dạng dùng ngoài) cũng có thể được dùng để điều trị tại chỗ bỏng acid hydrofluoric ngoài da. Ngoài ra, calci gluconat đường tiêm cũng có thể được sử dụng sau truyền máu khối lượng lớn chứa calci citrat gây giảm Ca++ huyết.

3 Dược động học 

Hấp thu: Calci được hấp thu từ ruột non bằng quá trình vận chuyển chủ động và khuếch tán bị động. Lượng calci được hấp thụ thay đổi phụ thuộc vào một số yếu tố trong đó phụ thuộc nhu cầu của cơ thể, nhưng thông thường chỉ khoảng 30% lượng ăn vào. Hấp thu calci được tăng lên trong thời kỳ cơ thể có nhu cầu cao như khi mang thai và cho con bú. Để được hấp thu, calci cần ở dạng hòa tan và ion hóa. Đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp calci dạng muối sẽ được hấp thu trực tiếp vào máu. Khi tiêm muối calci đường tĩnh mạch, nồng độ calci trong huyết thanh tăng nhanh và có thể trở về nồng độ trước tiêm trong 30 phút – 2 giờ.

Phân bố: Sau khi được hấp thu, calci được gắn vào xương và răng với 99% hàm lượng calci của cơ thể có trong các mô xương đó. Lượng calci còn lại có cả trong dịch trong và ngoài tế bào. Khoảng 50% hàm lượng calci trong máu ở dạng ion hóa có hoạt tính với 5% được tạo phức với citrat, phosphat hoặc các anion khác và 45% được liên kết với protein, chủ yếu là Albumin. Tổng nồng độ calci trong huyết thanh từ 9,0 – 10,4 mg/dl (4,5 – 5,2 mEq/lít), tuy nhiên chi calci dạng ion hóa mới có tác dụng.

Thải trừ: Calci được bài tiết qua nước tiểu khoảng 20% mặc dù một lượng lớn được tái hấp thu ở ống thận. Calci được bài tiết chủ yếu qua phân (75%), bao gồm calci không được hấp thu cũng như calci được bài tiết qua mật và dịch tụy. Một lượng nhỏ được bài tiết qua mồ hôi. Calci đi qua nhau thai và cũng được tiết qua sữa mẹ.

4 Chỉ định 

Calci gluconat (đường tĩnh mạch) được chỉ định trong trường hợp hạ calci huyết cấp tính hoặc hạ calci huyết gây co cứng cơ kiểu tetani ví dụ như các tình trạng suy giảm hormon cận giáp, ngộ độc magnesi, thiếu hụt vitamin D.

Tăng Kali huyết cấp tính (nồng độ kali huyết > 6,5 mmol/lit, hoặc có thay đổi ECG).

Calci gluconat (đường tĩnh mạch) có thể được chỉ định điều trị hỗ trợ trong hồi sức tim phổi khi ngừng tim ở người lớn và trẻ em, tuy nhiên chỉ dùng khi có bằng chứng về hạ calci huyết, ngộ độc thuốc chẹn kênh calci, tăng kali huyết hoặc tăng magnesi huyết.

Calci gluconat (đường uống) có thể dùng như liệu pháp bổ sung calci cho các trường hợp giảm calci huyết nhẹ, không có triệu chứng như chế độ ăn thiếu calci, đặc biệt trong thời kỳ nhu cầu calci tăng (thời kỳ tăng trưởng, thời kỳ mang thai, thời kỳ cho con bú).

5 Chống chỉ định 

Rung thất.

Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc digitalis.

Không dùng calci gluconat đường tĩnh mạch cho bệnh nhân đang dùng glycosid tim.

Vô tâm thu

Tăng calci huyết và tăng calci niệu như trong một số bệnh ác tính, hoặc tình trạng tăng cao vitamin D như u hạt hoặc trên những bệnh nhân bị sỏi thận hoặc có tiền sử sỏi thận liên quan tới calci.

Không dùng đường tĩnh mạch khi nồng độ calci huyết tương cao hơn ở mức bình thường.

Sử dụng Ceftriaxone natri ở trẻ sơ sinh (dưới 28 ngày tuổi) đang dùng hoặc dự kiến dùng dung dịch tiêm tĩnh mạch có chứa calci.

Quá mẫn

Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp (do có thể gây hoại tử nặng và bong tróc da).

6 Thận trọng 

Thuốc tiêm calci gluconat chỉ được dùng theo đường tĩnh mạch. Tiêm tĩnh mạch nhanh có thể dẫn đến giãn mạch, giảm huyết áp, chậm nhịp tim, loạn nhịp tim và ngừng tim. Do đó, tránh tiêm tĩnh mạch quá nhanh (tốc độ không được vượt quá 200 mg/phút ở người lớn hoặc 100 mg/phút ở trẻ em) và tránh thoát ra ngoài tĩnh mạch.

Dung dịch có thể chứa nhôm, các mức độ độc có thể xảy ra khi dùng kéo dài ở người bệnh rối loạn chức năng thận. Độc tính nhôm có thể xảy ra khi tiêm tĩnh mạch, đặc biệt ở trẻ sinh non hoặc khi dùng kéo dài ở bệnh nhân suy thận.

Trẻ sinh non: nhiễm độc thần đến kinh trung ương và xương có thể do tích tụ nhôm liên quan việc tiêm tĩnh mạch lớn hơn 4 – 5 microgam nhôm/kg/ngày từ việc dùng calci gluconat; tích tụ trong mô cũng có thể xảy ra khi dùng ở tốc độ thấp hơn.

Không khuyến cáo dùng đồng thời với các kháng sinh nhóm tetracyclin.

Không dùng đồng thời glycosid tim với calci gluconat tiêm tĩnh mạch; nếu bắt buộc phải dùng, tiêm calci gluconat tĩnh mạch từ từ với lượng nhỏ.

Cần theo dõi nồng độ calci huyết tương và sự bài tiết calci khi sử dụng calci theo đường tiêm, đặc biệt là ở trẻ em, người bị suy thận mạn hoặc đã chứng minh có sỏi trong đường tiết niệu. Nếu calci huyết tương vượt quá 2,75 mmol/lit hoặc nếu bài tiết calci qua nước tiểu trong 24 giờ vượt quá 5 mg/kg, nên ngừng điều trị ngay lập tức vì rối loạn nhịp tim có thể xảy ra ở những mức độ này.

7 Tăng calci huyết và tăng calci niệu có thể phát triển ở liều điều trị dùng trong thời gian dài; chứng giảm năng tuyến cận giáp có thể gây tăng calci huyết và tăng calci niệu, đặc biệt ở người bệnh dùng vitamin D liều cao. Dùng thận trọng cho người bệnh bị tăng phosphat huyết nặng.

Calci gluconat không tương thích về mặt vật lý với nhiều hợp chất khác. Cần cẩn thận để tránh trộn lẫn calci gluconat và các thuốc không tương thích trong bộ tiêm truyền, hoặc trong tuần hoàn sau khi dùng riêng biệt (xem phần Tương tác, Tương kỵ),

8 Thời kỳ mang thai 

Không gây hại khi dùng liều theo nhu cầu thông thường hàng ngày. Tuy nhiên, người mang thai nên được cung cấp calci bằng chế độ ăn uống đầy đủ. Dùng quá nhiều loại vitamin và calci cùng các chất khoảng khác có thể gây hại cho mẹ hoặc thai nhi. Không nên dùng calci gluconat tiêm trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người cho thấy cần phải điều trị bằng calci gluconat tiêm.

9 Thời kỳ cho con bú 

Không gây hại khi dùng liều theo nhu cầu thông thường hàng ngày. Calci vào sữa mẹ trong thời kỳ cho con bú. Phải đưa ra quyết định có nên ngừng cho con bú hoặc ngừng hoặc không điều trị bằng thuốc tiêm calci gluconat tiêm sau khi tính đến lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích của việc điều trị cho mẹ.

10 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR trên tim mạch và ADR hệ thống có thể xảy ra giống như các triệu chứng của tăng calci huyết cấp do tiêm tĩnh mạch quá liều hoặc tiêm tĩnh mạch quá nhanh. Sự xuất hiện và tần suất của chúng liên quan trực tiếp đến tốc độ sử dụng và liều dùng.

Rối loạn tim

Chưa xác định được tần suất: nhịp tim chậm, rối loạn nhịp tim, ngừng tim, hạ huyết áp, nhồi máu cơ tim, giãn mạch.

Rối loạn mạch máu

Chưa xác định được tần suất: tụt huyết áp, giãn mạch, trụy tuần hoàn (có thể tử vong), đỏ bừng mặt, chủ yếu sau khi tiêm quá nhanh.

Rối loạn tiêu hóa

Chưa xác định được tần suất: buồn nôn, nôn.

Thường gặp: vị giác bất thường, táo bón, đầy hơi, chướng bụng.

Các rối loạn chung và tình trạng cơ địa

Chưa xác định được tần suất: cảm nhiệt, đổ mồ hôi.

Kết tủa ceftriaxon-calci

Các phản ứng ngoại ý hiếm gặp, nghiêm trọng, một số trường hợp tử vong đã được báo cáo ở trẻ sinh non và đủ tháng (< 28 ngày tuổi) đã được điều trị bằng ceftriaxon và calci tiêm tĩnh mạch.

Kết tủa của muối ceftriaxon-calci đã được quan sát thấy trong phổi và thận sau khi khám nghiệm tử thi. Nguy cơ kết tủa cao ở trẻ sơ sinh là do thể tích máu thấp và nửa đời thải trừ của ceftriaxon dài hơn so với người lớn.

ADR chi xảy ra khi sử dụng không đúng kỹ thuật

Chưa xác định được tần suất: Có báo cáo lắng đọng calci, có thể sau đó là da bị cắt và hoại tử, do thoát mạch.

Da đỏ lên, cảm giác nóng rát hoặc đau khi tiêm tĩnh mạch có thể là dấu hiệu của việc tiêm quanh mạch, có thể dẫn đến hoại tử mô.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thoát thuốc quanh mạch nơi tiêm, có thể điều trị như sau: Ngừng ngay tiêm tĩnh mạch. Tiêm truyền dung dịch Natri clorid 0,9% vào vùng đó. Chườm nóng nơi tiêm.

Điều trị thoát mạch bằng hyaluronidase: Thêm 1 ml nước cất tiêm hay dung dịch natri clorid 0,9% vào lọ 150 đvqt Hyaluronidase để có nồng độ 150 đvqt/ml; hòa trộn 0,1 ml dung dịch trên với 0,9 ml nước cất tiêm hay dung dịch natri clorid 0,9% trong bơm tiêm 1 ml để có nồng độ cuối cùng 15 đvqt/ml. Tiêm vào vùng thoát mạch càng sớm càng tốt sau khi phát hiện thoát mạch.

11 Liều lượng và cách dùng 

11.1 Cách dùng

Có thể dùng calci gluconat bằng đường tĩnh mạch hoặc đường uống.

Đường uống: Dùng với nhiều nước trong bữa ăn hoặc sau bữa ăn, có thể cho bột thuốc vào thức ăn.

Đường tĩnh mạch: Calci gluconat tiêm chỉ được dùng đường tĩnh mạch, không được tiêm bắp, không tiêm vào cơ tim, không tiêm dưới da (trừ trường hợp điều trị ngộ độc acid hydrofluoric) hoặc không được để thuốc thoát ra khỏi mạch vào các mô khi tiêm vì có thể gây hoại từ mô và hoặc tróc vảy và áp xe. Không dùng tiêm tĩnh mạch da đầu hay tĩnh mạch nhỏ ở chân, tay. Giám sát chặt nồng độ calci trong máu trong quá trình tiêm, truyền tĩnh mạch calci gluconat.

Tiêm tĩnh mạch: Yêu cầu tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 – 5 phút hoặc với tốc độ tối đa 50 – 100 mg calci gluconat/phút (khoảng 1,5 ml/phút) qua kim tiêm nhỏ vào tĩnh mạch lớn để tránh tăng calci huyết quá nhanh và tránh thoát mạch.

Truyền tĩnh mạch: Truyền tĩnh mạch ngắt quãng với tốc độ không quá 200 mg/phút với người lớn, không quá 100 mg/phút với trẻ em. Với truyền tĩnh mạch liên tục, cần điều chỉnh theo nồng độ calci trong máu và đáp ủng của bệnh nhân.

Tài liệu dược thư Anh khuyến cáo pha truyền tĩnh mạch liên tục như sau:

Cho người lớn: Pha loãng 100 ml calci gluconat 10% với 1 lít dung dịch Glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Truyền ban đầu tốc độ 50 ml phút; sau đó điều chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân.

Cho trẻ em: Pha loãng ra nồng độ truyền tĩnh mạch ít nhất là 45 micromol/ml bằng dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Tốc độ tối đa là 45 micromol/kg/giờ (trẻ sơ sinh tối đa là 22 micromol/kg/giờ). Có thể dùng dung dịch calci gluconat 10% trong trường hợp cấp cứu.

11.2 Liều lượng 

Lưu ý: Mỗi g calci gluconat tương đương với 93 mg calci nguyên tố. Dung dịch muối calci gluconat 100 mg/ml (10%) chứa 9,3 mg/ml calci nguyên tố.

11.2.1 Người lớn 

Hạ calci huyết:

Nhẹ, không triệu chứng: Uống 45 – 720 mg calci nguyên tố (tương đương 1 – 16 viên nén, 500 mg calci gluconat) hàng ngày chia làm nhiều lần.

Trường hợp nặng hoặc hạ calci huyết kiểu tetany: Tiêm tĩnh mạch chậm 500 mg – 2 g calci gluconat (tương đương 5 – 20 ml dung dịch 10%) (khoảng 1,5 ml/phút), hoặc truyền ngắt quãng với tốc độ tối đa không quá 200 mg/phút, hoặc truyền liên tục.

Hạ calci huyết cấp tính, nặng: 10 – 20 ml dung dịch 10%, nên theo dõi nồng độ calci huyết thanh và ECG, dùng liều lặp lại nếu cần. Tiếp theo có thể dùng truyền tĩnh mạch liên tục để ngăn ngừa tái phát. Hoặc truyền tĩnh mạch liên tục, ban đầu với tốc độ 50 ml/giờ, được điều chỉnh theo đáp ứng, dịch truyền gồm 100 ml calci gluconat 10% pha loãng trong 1 lít glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Ngừng tim do tăng kali huyết

Tiêm tĩnh mạch chậm 10 – 20 ml dung dịch calci gluconat 10%, điều chỉnh liều theo cải thiện trên điện tâm đồ. Liều có thể dùng 1 500 – 3 000 mg calci gluconat (15 – 30 ml dung dịch 10%; tương đương 139,5 – 279 mg calci), tiêm tĩnh mạch trong 2 – 5 phút. Ngừng tim do tăng magnesi huyết

Liều có thể dùng 1 500 – 3 000 mg calci gluconat (15 – 30 ml dung dịch 10%; tương đương 139,5 – 279 mg calci), tiêm tĩnh mạch trong 2 – 5 phút.

Bổ trợ nhuyễn xương

Uống 45 – 720 mg calci (tương đương 1 – 16 viên nên 500 mg calci gluconat) hàng ngày, chia làm nhiều lần.

11.2.2 Người cao tuổi 

Mặc dù không có bằng chứng cho thấy dung nạp calci gluconat bị ảnh hưởng trực tiếp bởi tuổi tác, tuy nhiên có một số yếu tố có thể liên quan đến tuổi, chẳng hạn như suy giảm chức năng thận và chế độ ăn uống kém, có thể ảnh hưởng gián tiếp đến khả năng dung nạp và có thể cần giảm liều.

Do đó, trước khi kê đơn calci gluconat cho bệnh nhân cao tuổi, nên cân nhắc xem liệu tiêm calci gluconat có chống chỉ định khi dùng lặp lại hoặc kéo dài ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Suy giảm chức năng thận:

Trường hợp suy thận Clcr < 25 ml/phút, có thể phải điều chỉnh liều lượng theo mức calci huyết thanh. Nên bắt đầu với mức liều thấp trong khoảng liều cho phép.

11.2.3 Trẻ em 

Hạ calci huyết nhẹ, không triệu chứng, dùng đường uống:

Trẻ sơ sinh, trẻ 1 tháng – 4 tuổi: 0,25 mmol/kg × 4 lần/ngày, điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Trẻ em từ 5 – 11 tuổi: 0,2 mmol/kg × 4 lần/ngày, điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Trẻ em từ 12 – 17 tuổi: 10 mmol × 4 lần/ngày, điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Hạ calci huyết cấp hoặc tăng kali huyết, cần điều chỉnh nhanh:

Trẻ sơ sinh (dưới 1 tháng tuổi): 0,11 mmol/kg cho 1 liều, tiêm tĩnh mạch chậm, được tiêm trong 5 -10 phút, hoặc có thể sử dụng liều 0,46 mmol/kg (2 ml calci gluconat 10%/kg) để điều trị hạ calci huyết.

Trẻ em 1 tháng – 12 tháng tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 200 mg calci gluconat (tương đương 2 – 5 ml dung dịch 10%, 18,6 – 46,5 mg calci) tốc độ khoảng 1,5 ml/phút; hoặc truyền ngắt quãng với tốc độ tối đa không quá 200 mg/phút.

Trẻ em 2 – 17 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 200 – 500 mg calci gluconat (tương đương 2 – 5 ml dung dịch 10%, 18,6 – 46,5 mg calci) tốc độ khoảng 1,5 ml/phút; hoặc truyền ngắt quãng với tốc độ tối đa không quá 200 mg/phút.

Hạ calci huyết kiểu tetany:

Trẻ em 1 tháng – 12 tháng tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 200 mg calci gluconat (tương đương 2 ml dung dịch 10%, 18,6 mg calci) tốc độ khoảng 1,5 ml/phút, hoặc truyền ngắt quãng với tốc độ tối đa không quá 200 mg/phút.

Trẻ em 2 – 17 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 200 – 500 mg calci gluconat (tương đương 2 – 5 ml dung dịch 10%, 18,6 – 46,5 mg calci), tốc độ khoảng 1,5 ml/phút, hoặc truyền ngắt quãng với tốc độ tối đa không quá 200 mg/phút.

Hạ calci huyết cấp, điều trị duy trì bằng đường truyền tĩnh mạch liên tục:

Trẻ sơ sinh: 0,5 mmol/kg hàng ngày, điều chỉnh theo đáp ứng, liều dùng trong 24 giờ sau đó chuyển sang đường uống ngay khi có thể.

Trẻ 1 tháng – 1 tuổi: 1 mmol/kg hàng ngày, điều chỉnh theo đáp ứng, liều dùng trong 24 giờ sau đó chuyển sang đường uống ngay khi có thể. Tối đa là 8,8 mmol.

Trẻ từ 2 – 17 tuổi: 8,8 mmol/kg hàng ngày, điều chỉnh theo đáp ứng, liều dùng trong 24 giờ sau đó chuyển sang đường uống ngay khi có thể.

12 Tương tác thuốc 

Tương tác với các glycosid tim ( Digoxin và digitoxin): Tiêm tĩnh mạch calci liều cao có thể gây rối loạn nhịp tim.

Do tương tác của các muối calci và các thuốc nhóm digitalis, bệnh nhân đang sử dụng digitalis không được tiêm tĩnh mạch calci trừ khi có chỉ định được xác định rõ ràng, trong trường hợp đó calci phải được tiêm chậm với lượng nhỏ.

Không nên trộn muối calci với carbonat, phosphat, sulfat hoặc tartrat trong hỗn hợp tiêm.

Các muối calci làm giảm hấp thu bisphosphonat trong đường tiêu hóa (trong điều trị bệnh Paget hoặc bệnh tăng calci huyết ác tính). vì vậy phải cho dùng cách nhau ít nhất 12 giờ.

Thuốc lợi tiểu  thiazid có thể làm tăng nguy cơ tăng calci huyết. Các muối calci làm giảm hấp thu các tetracyclin.

Dùng đồng thời muối calci và một số fluoroquinolon (ví dụ, Ciprofloxacin) có thể làm giảm sinh khả dụng đường uống của fluonquinolon.

13 Tương kỵ 

Calci gluconat bị kết tủa bởi carbonat, bicarbonat, phosphat, sulfat và tartrat

14 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Nồng độ calci huyết vượt quá 2,6 mmol/lit (10,5 mg/100 ml) được coi là tăng calci huyết. Ngừng tiêm calci hoặc bất cứ thuốc gì có khả năng gây tăng calci huyết sẽ có thể giải quyết được tình trạng tăng calci huyết nhẹ ở người bệnh không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng và có chức năng thận bình thường. Các triệu chứng của tăng calci huyết có thể bao gồm: chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón, đau bụng, đa niệu, chứng khát nước, mất nước. yếu cơ, đau xương, vôi hóa thận, buồn ngủ, lú lẫn, tăng huyết áp và trong trường hợp nghiêm trọng gây rối loạn nhịp tim cho đến ngừng tim, và hôn mê. Nếu tiêm tĩnh mạch quá nhanh, các triệu chứng tăng calci huyết có thể xảy ra như là cảm giác có vị phấn, bốc hỏa và hạ huyết áp.

Xử trí:

Điều trị nên nhằm mục đích làm giảm nồng độ calci huyết tăng cao.

Xử trí ban đầu nên bao gồm bù nước; trong trường hợp tăng calci huyết nặng có thể cần truyền tĩnh mạch natri clorid để làm giãn nở dịch ngoại bào. Có thể dùng calcitonin để giảm nồng độ calci huyết thanh tăng cao. Dùng furosemid để tăng đào thải calci nhưng nên tránh dùng thuốc lợi tiểu thiazid vì tăng hấp thu calci ở thận.

Thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc có thể được cân nhắc khi các biện pháp điều trị khác không thành công và bệnh nhân vẫn có triệu chứng cấp tính.

Các chất điện giải trong huyết thanh nên được theo dõi cẩn thận trong suốt quá trình điều trị quá liều.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Nguồn: Dược thư quốc gia Việt Nam 2022)

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 100 mg, 200 mg, 400 mg.

Viên nhai: 100 mg, 200 mg.

Viên nang giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 300 mg.

Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 400 mg.

Hỗn dịch uống: 100 mg/5 ml.

2 Dược lực học 

Tác dụng dược lý của carbamazepin tương tự như tác dụng của các chất chống co giật thuộc nhóm dẫn chất hydantoin. Tác dụng chống co giật của carbamazepin như phenytoin, chủ yếu liên quan đến hạn chế dẫn truyền qua synap bằng cách làm giảm điện thế màng tế bào. Carbamazepin làm giảm đau dây thần kinh tam thoa do làm giảm dẫn truyền qua synap trong nhân tam thoa. Thuốc cũng được chứng minh là có tác dụng an thần, kháng cholinergic, chống trầm cảm, giãn cơ, chống loạn nhịp tim, kháng bài niệu và ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ. Carbamazepin chỉ có tác dụng giảm đau nhẹ.

3 Dược động học 

Trong các nghiên cứu lâm sàng, dạng hỗn dịch, viên nén và viên nén giải phóng kéo dài hấp thu với lượng tương đương vào hệ tuần hoàn. Tuy nhiên, dạng hỗn dịch hấp thu nhanh hơn và dạng viên nén giải phóng kéo dài hấp thu chậm hơn chút ít so với dạng viên nén thông thường. Sinh khả dụng của dạng viên nén giải phóng kéo dài đạt khoảng 89% so với dạng hỗn dịch. Sau khi uống một thời gian dài, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 1,5 giờ khi uống dạng hỗn dịch, 4 – 5 giờ khi dùng dạng viên nén thông thường và 3 – 12 giờ khi dùng dạng viên giải phóng kéo dài. Khi dùng chế độ liều 1 hoặc 2 lần/ngày, dạng hỗn dịch cho nồng độ đỉnh cao hơn và nồng độ đáy tháp hơn so với dạng viên nén, nhưng các nồng độ này ở trạng thái ổn định là tương đương khi hỗn dịch được uống 3 lần ngày và dạng viên nén được dùng 2 lần/ngày với cùng tổng liều dùng trong ngày. Sau khi uống dạng viên nén hoặc viên nang giải phóng kéo dài với chế độ liều 2 lần/ngày, nồng độ carbamazepin ở trạng thái ổn định là tương tự như khi dùng dạng viên nén thông thường (giải phóng nhanh) dùng 4 lần/ngày với tổng liều một ngày tương đương. Sinh khả dụng của các chế phẩm dùng đường uống carbamazepin thường trong khoảng từ 85 – 100%. Sinh khả dụng đường trực tràng của carbamazepin thấp hơn so với các dạng bào chế dùng đường uống khoảng 25%. Với liều lên đến 300 mg, khoảng 75% thuốc vào được tuần hoàn chung trong vòng 6 giờ. Do vậy, liều tối đa khuyến cáo cho đường trực tràng là 250 mg/lần, 4 lần/ngày, tương đương với 800 mg/ngày khi dùng theo đường uống.

Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và mức độ hấp thu, bất kể dạng bào chế nào. Các dạng bào chế khác nhau của carbamazepin có thể có sinh khả dụng thay đổi; để tránh giảm hiệu quả hoặc nguy cơ tái xuất hiện cơn co giật hoặc có tác dụng phụ quá mức, cần thận trọng tránh thay đổi dạng bào chế. Nồng độ carbamazepin thay đổi nhiều và có thể nằm trong khoảng từ 0,5 – 25 microgam/ml và không có mối tương quan rõ ràng với liều dùng. Nồng độ điều trị thông thường ở người lớn trong khoảng từ 4 – 12 microgam/ml. Khi điều trị đồng thời với nhiều thuốc, nồng độ của carbamazepin và của các thuốc khác có thể tăng hoặc giảm trong quá trình điều trị và tác dụng của thuốc có thể thay đổi. Khoảng 70 – 80% carbamazepin trong máu gắn với protein huyết thanh. Nồng độ ở trong dịch não – tủy và trong nước bọt khoảng 20 – 30% trong khi nồng độ thuốc trong sữa khoảng 25 – 60% nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Carbamazepin vượt qua hàng rào nhau thai. Giả thiết là hấp thu hoàn toàn carbamazepin, thể tích phân bố của thuốc nằm trong khoảng 0,8 – 1,9 lít/kg. Do carbamazepin tự cảm ứng enzym chuyển hóa chính nó nên nửa đời thải trừ thay đổi rất lớn. Hiện tượng tự cảm ứng enzym thường hoàn thành sau khoảng 3 – 5 tuần với chế độ liều không đổi. Nửa đời thải trừ ban đầu từ 25 – 65 giờ, giảm xuống còn 12 – 17 giờ với chế độ liều nhắc lại.

Carbamazepin được chuyển hóa tại gan. Cytochrom P450 3A4 là phân typ enzym chính chịu trách nhiệm chuyển hóa carbamazepin để tạo thành carbamazepin-10,11-epoxid, một chất chuyển hóa có hoạt tính chống co giật trên động vật và hoạt tính giảm đau mạnh trên bệnh nhân bị đau dây thần kinh tam thoa, đồng thời cũng có liên quan đến ADR trên thần kinh của thuốc. Carbamazepin-10,11- epoxid chuyển hóa thành hợp chất bất hoạt và đào thải vào nước tiểu. Sau khi uống C-carbamazepin, 72% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 28% được tìm thấy trong phân.

Trong nước tiểu, chỉ có 3% hoạt tính phóng xạ là của dạng không đổi, còn lại chủ yếu là của chất chuyển hóa liên hợp và chất chyển hóa dạng hydroxyl hóa. Các thông số dược động học của carbamazpin tương tự nhau ở người lớn và trẻ em, tuy nhiên trên đối tượng trẻ em, có mối liên quan kém giữa nồng độ trong huyết tương và liều dùng. Carbamazepin được chuyển hóa thành carbamazepin-10,11-epoxid trên trẻ nhỏ nhanh hơn so với người lớn. Ở trẻ dưới 15 tuổi, có mối liên quan nghịch giữa tỷ lệ CBZ-E/CBZ và tuổi (0,44 ở trẻ dưới 1 tuổi và 0,18 ở trẻ từ 10 – 15 tuổi).

4 Chỉ định 

Bệnh động kinh 

Động kinh cục bộ có triệu chứng phức hợp (động kinh tâm thần vận động, động kinh thùy thái dương).

Người bị động kinh loại này tỏ ra đáp ứng tốt với thuốc hơn các loại động kinh khác.

Động kinh cơn lớn (co cứng – co giật toàn bộ).

Các kiểu động kinh phức hợp gồm các loại trên hoặc các loại động kinh cục bộ hoặc toàn bộ khác.

Đau dây thần kinh tam thoa: Thuốc dùng để giảm đau trong bệnh đau dây thần kinh tam thoa và cũng có lợi ích trong đau dây thần kinh lưỡi – hầu.

Carbamazepin không phải là thuốc giảm đau thông thường, không nên sử dụng để giảm đau trong các trường hợp không nghiêm trọng.

Bệnh hưng – trầm cảm (rối loạn lưỡng cực): Thuốc dùng để dự phòng bệnh hưng – trầm cảm ở người bệnh không đáp ứng với lithi.

5 Chống chỉ định 

Loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính, quá mẫn với carbamazepin hoặc dị ứng với các thuốc có cấu trúc liên quan như các thuốc chống trầm cảm ba vòng, blốc nhĩ – thất, người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy.

Sử dụng đồng thời hoặc trong vòng 14 ngày với chất ức chế monoamin oxidase (IMAO), sử dụng đồng thời với nefazodon, voriconazol.

6 Thận trọng 

Không khuyến cáo sử dụng carbamazepin cho trẻ em trong chỉ định điều trị đau dây thần kinh tam thoa và chỉ định dự phòng rối loạn lưỡng cực.

Carbamazepin cần được sử dụng thận trọng trên người bệnh mắc động kinh phức hợp bao gồm cả cơn vắng ý thức không điển hình do ở các bệnh nhân này, thuốc có thể làm tăng tần suất các cơn co giật toàn thân.

Carbamazepin có thể gây ra ADR nguy hiểm bao gồm các rối loạn về tạo máu, về da, các rối loạn về tim mạch, gan, thận. Thuốc cũng có những độc tính của thuốc chống co giật dẫn xuất hydantoin.

Khi xảy ra các ADR nghiêm trọng đòi hỏi phải ngừng thuốc, cần lưu ý rằng việc ngừng đột ngột bất kỳ thuốc chống co giật nào có thể khởi phát cơn co giật hoặc động kinh liên tục, nên ngừng thuốc từ từ.

Người bệnh cần được kiểm tra kỹ càng trước khi dùng thuốc và được giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị. Cần cân nhắc kỹ lợi ích so với nguy cơ trên người bệnh có tiền sử rối loạn dẫn truyền tim, có tổn thương ở tim, gan, thận hoặc đã có phản ứng trên huyết học hoặc quá mẫn với các thuốc khác (ví dụ các thuốc chống co giật khác) hoặc những người đã từng ngừng đột ngột với carbamazepin.

Phản ứng trên da mức độ nặng và đôi khi gây tử vong, bao gồm cả hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS) đã được báo cáo với tần suất khoảng 1 – 6 trường hợp/10 000 người bệnh mới sử dụng mà chủ yếu là người da trắng. Tuy nhiên, nguy cơ ở một số nước châu Á được ước đoán cao hơn 10 lần. Cần ngừng thuốc nếu có các dấu hiệu đầu tiên của ban đỏ. Đã có nghiên cứu cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nguy cơ tăng SJS/TEN và sự hiện diện của kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-B*1502, kháng nguyên này có trên 15% ở người Hồng Kông (Trung Quốc), Thái Lan, Malaysia và một phần người Philippin, 10% ở người Đài Loan (Trung Quốc), 4% ở người phía bắc Trung Quốc, 2 – 4% ở người khu vực Nam Á (bao gồm cả Ấn Độ) và dưới 1% ở người Nhật và Hàn Quốc, gần như không có ở những người ngoài khu vực châu Á (da trắng, Mỹ gốc Phi, Tây Ban Nha và thổ dân châu Mỹ). Do vậy, người bệnh có nguồn gốc châu Á cần được xét nghiệm alen (HLA)-B*1502 trước khi sử dụng carbamazepin. Nếu xét nghiệm dương tính, không nên sử dụng carbamazepin trừ khi lợi ích rõ ràng vượt trội nguy cơ.

Đã có nghiên cứu chứng minh có sự liên quan chặt chẽ giữa nguy cơ tăng SJS/TEN/DRESS (mẩn ngứa do thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan) hoặc phát ban với sự hiện diện của kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-A*3101, kháng nguyên này có trên 15% ở người Nhật Bản, thổ dân châu Mỹ, Nam Ấn Độ và một số người Ả Rập cổ, 10% ở người Hán Trung Quốc, Hàn Quốc, châu  u, châu Mỹ la tinh và Ấn Độ cổ, và 5% ở người Mỹ gốc Phi, Thái Lan, Đài Loan (Trung Quốc), Trung Quốc cổ (Hồng Kông). Chưa đủ dữ liệu để khuyến cáo xét nghiệm alen HLA-A*3101, tuy nhiên nếu biết người bệnh dương tỉnh với alen HLA-A*3101 cần đánh giá lợi ích vượt trội nguy cơ khi dùng carbamazepin.

Nhiều người bệnh có alen (HLA)-B*1502 hoặc (HLA)-A*3101 dương tính nhưng không bị SJS/TEN và ngược lại nhiều người bệnh có alen (HLA)-B*1502 hoặc (HLA)-A*3101 âm tính nhưng bị SJSTEN, do đó cần nghiên cứu xác định nhiều yếu tố ảnh hưởng khác.

Phản ứng quá mẫn ở nhiều cơ quan xảy ra trong khoảng vài ngày đến vài tuần hoặc vài tháng kể từ khi dùng thuốc cũng hiếm khi được báo cáo. Cần thận trọng ở người bệnh có tiền sử quá mẫn do các phản ứng quá mẫn với carbamazepin cũng đã được báo cáo ở người bệnh quá mẫn với các thuốc chống co giật khác. Người bệnh đã có phản ứng trên huyết học có nguy cơ ức chế tuy xương, bao gồm cả thiếu máu bất sản và mất bạch cầu hạt. Các thuốc chống động kinh, bao gồm cả carbamazepin làm tăng nguy cơ có các ý tưởng và hành vi tự sát ở người bệnh sử dụng thuốc này với bất kỳ chỉ định nào. Cần giám sát người bệnh về những thay đổi bất thường trong khí sắc và hành vi, về triệu chứng trầm cảm, về ý tưởng và hành vi tự sát.

Carbamazepin có tác dụng kháng cholinergic, do vậy cần giám sát chặt các bệnh nhân có tăng nhãn áp.

Do có liên quan về cấu trúc với các chất chống trầm cảm ba vòng, cần lưu ý về khả năng hoạt hóa cơn loạn thần và cơn lú lẫn hoặc kích động ở người cao tuổi.

Cần tránh sử dụng thuốc trên người bệnh có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Cần thận trọng nếu sử dụng rượu trong khi điều trị với carbamazepin do có thể làm tăng tác dụng an thần.

Do có thể có chóng mặt và ngủ gà, người bệnh cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc hoặc làm các công việc nguy hiểm. Trước khi điều trị, cần tiến hành các xét nghiệm công thức máu và nếu có thể, xét nghiệm cả hồng cầu lưới và nồng độ sắt huyết thanh. Nếu trong quá trình điều trị, số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu thấp hoặc giảm xuống, cần giám sát chặt chẽ người bệnh. Cần ngừng thuốc nếu có dấu hiệu của ức chế tủy xương.

Cần xét nghiệm chức năng gan và xét nghiệm chức năng thận trước điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị do thuốc có thể gây tổn thương gan và thận. Cần ngừng thuốc, dựa trên những đánh giá lâm sàng, nếu có bằng chứng về lâm sàng và cận lâm sàng cho thấy có rối loạn chức năng gan hoặc tổn thương gan mới xuất hiện hoặc trầm trọng hơn hoặc trong trường hợp bệnh lý gan hoạt động.

7 Thời kỳ mang thai 

Người ta nghi carbamazepin gây tật nứt đốt sống. Đã gặp các dị tật ngón tay, ngón chân, dị hình xương sọ – mặt, bất thường về tim ở thai nhi khi người mẹ dùng thuốc chống động kinh trong 3 tháng đầu thai kỳ. Việc điều trị phối hợp với các thuốc chống co giật khác làm tăng nguy cơ quái thai. Tuy nhiên, nếu không duy trì được sự kiểm soát các cơn động kinh có hiệu quả thì cũng sẽ làm tăng nguy cơ cho cả mẹ lẫn con. Đó có thể là một mối đe dọa lớn hơn cả nguy cơ khuyết tật cho sơ sinh. Điều này phải được cân nhắc kỹ khi điều trị động kinh trong lúc mang thai.

Nếu phụ nữ đang dùng carbamazepin mà có thai hoặc dự định có thai, hoặc nếu cần bắt đầu điều trị bằng carbamazepin trong thai kỳ, phải cân nhắc cẩn thận lợi ích có thể đạt được của thuốc với các nguy cơ có thể xảy ra, đặc biệt là trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Ở những phụ nữ có khả năng sinh con, nếu dùng carbamazepin, nên dùng đơn trị liệu. Nguy cơ dị tật khi sử dụng carbamazepin phối hợp có thể thay đổi tùy thuộc vào loại thuốc cụ thể được phối hợp và có thể cao hơn trong các liệu pháp điều trị phối hợp, bao gồm phối hợp với valproat.

Nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Nồng độ trong máu có thể được duy trì ở giới hạn dưới của phạm vi điều trị 4 – 12 microgam/ml với điều kiện kiểm soát co giật được duy trì hiệu quả. Có bằng chứng cho thấy nguy cơ dị tật với carbamazepin có thể phụ thuộc vào liều, tức là với liều <400 mg/ngày, tỷ lệ dị tật thấp hơn so với liều carbamazepin cao hơn. Người bệnh nên được tư vấn về khả năng tăng nguy cơ dị tật và có cơ hội sàng lọc trước sinh.

Khi mang thai, không nên ngừng thuốc chống động kinh đang điều trị hiệu quả vì tình trạng bệnh nặng hơn gây bất lợi cho cả mẹ và thai nhi.

Theo dõi và phòng ngừa

Thuốc chống động kinh đã được báo cáo làm nặng thêm tình trạng thiếu acid folic khi mang thai, điều này có thể góp phần làm tăng tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở thai của phụ nữ bị động kinh đang được điều trị. Do đó, khuyến cáo bổ sung acid folic trước và trong khi mang thai. Trẻ sơ sinh: Nên cung cấp vitamin K1 cho người mẹ trong vài tuần cuối của thai kỳ, để tránh rối loạn chảy máu ở trẻ. Vitamin k1 cũng nên được cung cấp cho trẻ sơ sinh.

Đã có một vài trường hợp co giật ở trẻ sơ sinh và/hoặc suy hô hấp liên quan đến carbamazepin của mẹ và sử dụng đồng thời với thuốc chống động kinh khác. Một vài trường hợp nôn mửa ở trẻ sơ sinh, tiêu chảy và/hoặc giảm ăn cũng đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng carbamazepin của mẹ. Những phản ứng này có thể đại diện cho một hội chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh.

Phụ nữ có khả năng mang thai và biện pháp tránh thai: Do carbamazepin gây cảm ứng enzym, có thể dẫn đến sự thất bại về hiệu quả điều trị của thuốc tránh thai đường uống có chứa estrogen và/hoặc progesteron khi dùng đồng thời với carbamazepin. Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng các biện pháp tránh thai thay thế trong khi điều trị bằng carbamazepin.

8 Thời kỳ cho con bú 

Carbamazepin và chất chuyển hóa epoxid (CBZ-E) có thể vào sữa mẹ với tỷ lệ nồng độ thuốc trong sữa mẹ/huyết tương của hai chất lần lượt là 0,4 và 0,5. Độ an toàn khi sử dụng thuốc trong thời kỳ cho con bú chưa được nghiên cứu kỹ. Do nguy cơ các ADR nghiêm trọng trên trẻ, quyết định ngừng cho con bú hay ngừng thuốc cần đưa ra dựa trên tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. Dựa vào liều dùng hàng ngày khuyến cáo, trẻ nhận hàng ngày vào khoảng 2 – 5 mg carbamazepin và 1 – 2 mg CBZ-E.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR thường xảy ra là các triệu chứng về TKTW. Các ADR gặp nhiều nhất thường liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ở da gặp với tỷ lệ 4 – 6%.

Thường gặp

Toàn thân: chóng mặt.

Máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin.

TKTW: mất điều phối, mệt mỏi, ngủ gà, đau đầu.

Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, khô miệng, kích ứng trực tràng nếu dùng đạn trực tràng.

Da: mày đay, dị ứng da.

Gan: tăng phosphatase kiềm, tăng gamma-GT.

Mắt: khó điều tiết, nhìn một thành hai.

Hệ nội tiết: phù, giữ nước, tăng cân, hạ natri huyết và nồng độ thẩm thấu trong máu giảm do tác dụng kiểu hormon kháng bài niệu (ADH), dẫn đến một số hiếm các trường hợp có nhiễm độc nước kèm theo ngủ lịm, nôn, đau đầu, trạng thái lú lẫn, các rối loạn tâm thần.

Ít gặp

Tiêu hóa: ỉa chảy, táo bón.

TKTW: động tác bất thường, run, mất thăng bằng, loạn trương lực

cơ, rung giật cơ), rung giật nhãn cầu.

Gan: tăng transaminase.

Da: viêm da tróc vảy và đỏ da.

Hiếm gặp

Máu và hệ bạch huyết: tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, thiếu acid folic, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn bộ các tế bào máu, bất sản hồng cầu, rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tỉnh cách hồi, rối loạn chuyển hóa porphyrin muộn biểu hiện da, nổi loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, suy tủy, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tăng hồng cầu lưới, thiếu máu tan huyết.

Tuần hoàn: blốc nhĩ – thất và nhịp tim chậm, các tai biến huyết khối tắc mạch, suy tim sung huyết, suy tuần hoàn, hạ huyết áp hoặc tăng huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch và làm nặng thêm chứng thiếu máu cục bộ mạch vành, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối – nghẽn mạch.

Thần kinh: nói khó, loạn động mặt, rối loạn vận nhãn, viêm thần kinh ngoại vi, dị cảm, viêm màng não vô khuẩn, yếu cơ, liệt nhẹ, múa giật.

Nội tiết: Tăng prolactin huyết có hoặc không có triệu chứng lâm sàng như chảy sữa, vú to ở nam giới, xét nghiệm chức năng tuyến giáp bất thường, giảm L-thyroxin và tăng hormon kích thích tuyến giáp trong máu, thường không có triệu chứng lâm sàng. Tiêu hóa: thay đổi vị giác, viêm lưỡi, viêm miệng, đau bụng, viêm tụy.

Da và mô dưới da: hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, viêm da tróc vẩy, hội chứng Ivell, rụng tóc, hồng ban nút, rậm lông, thay đổi sắc tố da, ngứa, trứng cá, ban xuất huyết, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, lupus ban đỏ hệ thống, ngứa.

Hệ miễn dịch: rối loạn quá mẫn ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan biểu hiện là sốt, viêm mạch, giả u lympho, đau khớp, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, gan – lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thưởng, hội chứng mất đường mật (phá hủy và biến mất đường mật trong gan) xảy ra với nhiều biểu hiện phối hợp khác nhau. Các cơ quan khác cũng có thể bị ảnh hưởng (phổi, thận, tụy, cơ tim và đại tràng). Các phản ứng quá mẫn khác bao gồm viêm màng não vô khuẩn, kèm theo rung giật cơ, phản ứng phản vệ, phù thần kinh mạch, rối loạn vị giác.

Gan: viêm gan kiểu ứ mật, tổn thương nhu mô hoặc loại hỗn hợp, vàng da, viêm gan u hạt, suy gan.

Hô hấp: Các phản ứng quá mẫn ở phổi, như: sốt, khó thở, viêm phổi.

Chuyển hóa – nội tiết: Rối loạn chuyển hóa xương (giảm nồng độ calci và 25-hydroxy-cholecalciferol trong máu) dẫn đến chứng nhuyễn xương, loãng xương, tăng cholesterol, bao gồm cả cholesterol HDL và triglycerid trong máu.

Tâm thần: lú lẫn hoặc kích hoạt các bệnh tâm thần khác, kích động, bồn chồn, hung hãng hoặc trầm cảm, ảo giác (ảo thị và ảo thanh), chứng chán ăn.

Cơ – xương: đau cơ, đau khớp, tăng cơn co giật.

Sinh dục – tiết niệu: protein niệu, tăng creatinin, viêm thận kẽ, suy thận, đái ra máu, thiểu niệu, đái rắt, bí đái, bất thường trong sinh tinh trùng (giảm số lượng và/hoặc khả năng di động của tinh trùng). Mắt: đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, tăng nhãn áp.

Tai: ù tai, tăng thính lực, giảm thính lực.

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Các ADR khá phổ biến của carbamazepin, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị, gồm có hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ và mất điều phối. Có thể giảm thiểu các tác dụng này bằng bắt đầu điều trị với liều thấp. Buồn ngủ và rối loạn chức năng tiểu não và vận nhãn cũng là các triệu chứng của nồng độ carbamazepin quá cao trong huyết tương và có thể hết khi tiếp tục điều trị với liều thấp. Các ADR liên quan đến liều dùng thường tự hết trong một vài ngày hoặc sau khi tạm thời giảm liều.

Khi bị các ADR nặng như phát ban đỏ toàn thân, phản ứng quá mẫn, có thể cần phải ngừng điều trị.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Dạng viên nén thường, viên nén giải phóng kéo dài và hỗn dịch uống cùng bữa ăn, trong khi dạng viên nang có thể dùng bất kể lúc nào. Để hạn chế mất thuốc khi dùng hỗn dịch qua ống thông dạ dày (do thuốc bám vào ống nhựa PVC), thuốc cần được hòa loãng trước với một thể tích dung môi đủ lớn (ví dụ nước tinh khiết, dung dịch dextrose 5%, natri clorid 0,9%) và rửa ống bằng 100 ml dung môi sau khi đưa thuốc. Không nên trộn lẫn dạng hỗn dịch với các dung dịch thuốc khác. Viên nén giải phóng kéo dài cần nuốt nguyên viên và không được nhai hoặc làm vỡ. Một số dạng viên nang giải phóng kéo dài có thể mở vỏ nang và các hạt thuốc có thể rắc vào thức ăn, nhưng không nên nhai hoặc nghiền. Dạng viên giải phóng kéo dài (viên nén hoặc viên nang) được dùng 2 lần/ngày với cùng liều dùng như các dạng bào chế thông thường.

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Điều trị động kinh 

Nên ưu tiên dùng một thuốc nhưng cũng có thể cần phải phối hợp. Phải bắt đầu cho carbamazepin với liều thấp và khi tăng hoặc giảm liều phải tiến hành dần dần từng bước. Khi bổ sung carbamazepin vào chế độ trị liệu chống co giật, thì nên thêm dần dần carbamazepin trong khi đó phải duy trì hoặc giảm dần các thuốc chống co giật kia, trừ phenyltoin có thể phải tăng liều. Khi ngừng dùng carbamazepin, phải giảm liều từ từ để tránh tăng cơn động kinh hoặc tình trạng động kinh liên tục.

Với người mang thai chỉ nên dùng carbamazepin đơn trị liệu với liều thấp nhất có thể được.

Liều cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 

Bắt đầu uống 100 – 200 mg, 1 hoặc 2 lần/ngày và cứ một tuần lại tăng thêm 200 mg cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa. Liều dùng không được quá 1 000 mg/ngày cho trẻ em từ 12 – 15 tuổi và 1 200 mg cho người bệnh trên 15 tuổi. Những liều tới 1 600 mg/ngày cho người lớn cũng đã được dùng trong một vài trường hợp cá biệt. Liều duy trì: Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, thường từ 800 – 1 200 mg/ngày.

Liều cho trẻ em từ 6 – 12 tuổi: 

Bắt đầu thường là 100 mg, 2 lần/ngày với dạng viên nén hoặc 50 mg, 4 lần/ngày đối với dạng hỗn dịch và cứ sau một tuần lại tăng thêm 100 mg, chia làm 3 – 4 lần/ngày cho đến khi đáp ứng tối đa đạt được. Liều dùng không được quá 1 000 mg/ngày. Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là: 400 – 800 mg/ngày.

Liều cho trẻ em dưới 6 tuổi: 

Bắt đầu 10 – 20 mg/kg/ngày, chia thành 2 hoặc 3 lần (dạng viên nén) và chia làm 4 lần (dạng hỗn dịch) và cứ tăng liều dần sau mỗi tuần cho tới khi đạt được đáp ứng lâm sàng tối đa. Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là 15 – 35 mg/kg/ngày. Còn có thể dùng carbamazepin theo đường trực tràng với liều tối đa là 250 mg/lần, cách 6 giờ/1 lần, cho người bệnh tạm thời không thể dùng đường uống. Nên tăng liều thêm 25%, khi chuyển từ dạng uống sang dạng thuốc trực tràng và không nên dùng đường này quá 7 ngày (viên đặt 125 mg và 250 mg tương ứng với viên nén 100 mg và 200 mg).

10.2.2 Điều trị đau dây thần kinh tam thoa 

Người lớn: Uống 100 mg/lần, 2 lần/ngày dạng viên nén và 50 mg/lần, 4 lần/ngày dạng hỗn dịch. Liều tăng từ từ để tránh buồn ngủ. Phần lớn người bệnh đạt được tác dụng giảm đau ở liều 200 mg/lần, 3 hoặc 4 lần/ngày. Khi đã giảm đau được một số tuần thì giảm dần liều.

10.2.3 Dự phòng rối loạn lưỡng cực ở bệnh nhân không đáp ứng với lithi

Người lớn: Liều ban đầu là 400 mg/ngày, chia làm nhiều lần, tăng lên dần cho đến khi kiểm soát được triệu chứng hoặc đạt được mức liều 1 600 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Liều thông thường nằm trong khoảng từ 400 – 600 mg.

Liều ở người cao tuổi : Độ thanh thải carbamazepin bị giảm ở một số người cao tuổi, do đó liều duy trì có thể cần phải thấp hơn,

Trẻ em: Không khuyến cáo sử dụng carbamazepin cho trẻ em trong chỉ định điều trị đau dây thần kinh tam thoa và chỉ định dự phòng rối loạn lưỡng cực.

11 Tương tác thuốc 

Tương tác thuốc với carbamazepin hầu như hoàn toàn liên quan đến đặc tính gây cảm ủng enzym của thuốc.

Các thuốc ức chế CYP 344 gây giảm chuyển hóa carbamazepin và do vậy có thể làm tăng nồng độ của carbamazepin, như: Isoniazid, Verapamil, Diltiazem, ritonavir, dextropropoxyphen, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, có thể là cimetidin, omeprazol, acetazolamid, Danazol, nicotinamid (ở người lớn, chỉ khi dùng liều cao), trazodon, Vigabatrin, kháng sinh macrolid (ví dụ: Erythromycin, Clatithromycin ), các kháng nấm nhóm azol (ví dụ: itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol), loratadin, olanzapin, nước nho, các chất ức chế Protease để điều trị HIV (như ritonavir).

Các chất có thể làm tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tỉnh carbamazepin-10,11-epoxid trong huyết tương: Quetiapin, primidon, progabid, acid valproic, valnoctamid và valpromid. Do làm tăng nồng độ CBZ-E sẽ làm tăng ADR (chóng mặt, ngủ gà, mất điều phối, nhìn một thành hai), cần điều chỉnh liều dùng của thuốc và/hoặc giám sát nồng độ thuốc trong máu.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ carbamazepin trong máu: phenobarbital phenytoin và fosphenytoin, primidon hoặc theophylin, aminophylin, Rifampicin, Cisplatin hoặc Doxorubicin và mặc dù dữ liệu còn có phần mâu thuẫn, có thể là cả clonazepam hoặc oxcarbazepin. Mefloquin có thể đối kháng tác dụng chống động kinh của carbamazepin. Cần điều chỉnh liều dùng của thuốc.

Isotretinoin được báo cáo là làm thay đổi sinh khả dụng và/hoặc độ thanh thải carbamazepin và carbamazepin-10,11-epoxid; cần giám sát nồng độ carbamazepin huyết tương.

Nồng độ carbamazepin có thể giảm khi dùng cùng các chế phẩm có chứa dược liệu Hypericum perforatum.

Tác dụng của carbamazepin trên nồng độ của các thuốc khác dùng kèm:

Carbamazepin có thể làm giảm nồng độ và do vậy giảm hiệu quả điều trị của một số thuốc: levothyroxin, clobazam, clonazepam, ethosuximid, primidon, acid valproic, Alprazolam, corticosteroid (ví dụ prednisolon, Dexamethason); ciclosporin, Digoxin, doxycyclin; dẫn chất dihydropyridin như felodipin và isradipin; indinavir, saquinavir, ritonavir, Haloperidol, imipramin, buprenorphin, methadon, paracetamol, Tramadol, các chế phẩm có chứa oestrogen và/hoặc progestogen (cần cân nhắc biện pháp tránh thai khác), gestrinon, tibolon, toremifen, theophylin, thuốc chống đông đường uống (warfarin và Acenocoumarol), lamotrigin, tiagabin, topiramat, bupropion, Citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, các thuốc chống trầm cảm ba vòng (như imipramin, Amitriptylin, nortriptylin, clomipramin), clozapin, oxcarbazapin, olanzapin, quetiapin, itraconazol, imatinib và risperidon.

Một số phối hợp cần lưu ý đặc biệt:

Sử dụng đồng thời carbamazepin và levotiracetam đã được báo cáo làm tăng độc tính carbamazepin.

Sử dụng đồng thời carbamazepin và Isoniazid đã được báo cáo làm tăng độc tính trên gan do isoniazid.

Phối hợp carbamazepin với metoclopramid hoặc các thuốc an thần mạnh khác như haloperidol, thioridazin, có thể làm tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh.

Sử dụng đồng thời carbamazepin và một vài thuốc lợi tiểu (hydroclorothiazid, furosemid) có thể dẫn đến giảm natri huyết. Carbamazepin có thể đối kháng tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực (như pancuronium).

Carbamazepin, giống với các thuốc có tác dụng tâm thần khác, có thể làm giảm dung nạp rượu.

Không có tương tác gắn với protein nào có ý nghĩa lâm sàng được thông báo.

Dùng đồng thời lithi với carbamazepin có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ độc thần kinh, ngay cả khi nồng độ cả lithi và carbamazepin trong máu dưới mức gây độc.

Dùng đồng thời thuốc ức chế MAO với carbamazepin đã gây cơn sốt cao, cơn tăng huyết áp, co giật nặng và tử vong; phải ngừng thuốc ức chế MAO ít nhất 14 ngày trước khi bắt đầu liệu pháp carbamazepin hoặc ngược lại.

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Các dấu hiệu và triệu chứng đầu tiên xuất hiện sau 1 – 3 giờ. Nổi bật nhất là các rối loạn thần kinh – cơ. Các rối loạn tim mạch nhẹ hơn; các tai biến tim trầm trọng chỉ xảy ra khi dùng liều rất cao (trên 60 g).

Nếu kèm theo uống rượu hoặc dùng các thuốc chống trầm cảm ba vòng, barbiturat hay hydantoin, thì những dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc carbamazepin cấp tính có thể nặng thêm hoặc thay đổi.

12.2 Xử trí

Tiên lượng của các trường hợp ngộ độc nặng phụ thuộc chủ yếu vào việc loại bỏ thuốc nhanh chóng, có thể bằng cách gây nôn, rửa dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc bằng các biện pháp thích hợp (uống 100 g than hoạt, sau đó cứ cách 4 giờ lại uống 50 g, cho đến khi bình phục).

Nếu các biện pháp trên không thể thực thi, thì phải chuyển ngay đến bệnh viện để đảm bảo các chức năng sống cho người bệnh. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ: Cần theo dõi các chức năng hô hấp, tim (theo dõi điện tâm đồ), huyết áp, nhiệt độ, phản xạ đồng tử, chức năng thận, bàng quang trong một số ngày.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Theo: Dược Thư Quốc gia Việt Nam 2022)

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 10 mg, 20 mg và 40 mg.

Dung dịch uống nhỏ giọt: 40 mg/ml, 10 mg/5 ml.

2 Dược lực học 

Citalopram là thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI). Thuốc không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng rất ít đến các chất dẫn truyền khác như noradrenalin, dopamin và acid gamma aminobutyric (GABA).

Các chất chuyển hóa chính của citalopram có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin, tuy nhiên hiệu lực và tính chọn lọc của chúng thấp hơn so với citalopram. Các chất chuyển hóa không góp phần vào tác dụng chống trầm cảm của citalopram.

Citalopram ức chế giai đoạn giấc ngủ có cử động mắt nhanh (rapid eye movement – REM) trong giấc ngủ và làm tăng thời gian ngủ sâu. Sự thay đổi giấc ngủ làm cải thiện các triệu chứng trầm cảm.

Trái ngược với các thuốc chống trầm cảm ba vòng và một số thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin khác, citalopram không có hoặc có ái lực rất thấp đối với một loạt các thụ thể bao gồm thụ thể 5-HT1A, 5-HT2, thụ thể dopamin D1 và D2; thụ thể alpha1, alpha2 và beta adrenergic, thụ thể histamin H1, thụ thể cholinergic loại muscarin, thụ thể benzodiazepin và thụ thể opioid. Do đó, citalopram có ít tác dụng phụ hơn các thuốc chống trầm cảm khác ví dụ: khô miệng, rối loạn bàng quang, rối loạn đường ruột, mờ mắt, độc tính trên tim và hạ huyết áp tư thế đứng.

Mặc dù citalopram không liên kết với thụ thể opioid nhưng thuốc có tác dụng giảm đau cảm thụ như các thuốc giảm đau opioid. Hoạt tính của d-amphetamin tăng lên sau khi dùng citalopram.

người bình thường, citalopram không làm suy giảm chức năng nhận thức và chức năng tâm thần vận động. Thuốc không có hoặc có rất ít tác dụng an thần.

Citalopram không ảnh hưởng đến nồng độ prolactin trong máu và hormon tăng trưởng.

3 Dược động học 

Hấp thu: Thuốc hấp thu gần như hoàn toàn và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3,8 giờ. Sinh khả dụng đường uống khoảng 80%.

Phân bố: Thể tích phân bố của thuốc là 12,3 lit/kg. Tỷ lệ liên kết protetin huyết tương của citalopram và chất chuyển hóa dưới 80%. Thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu – não.

Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan thông qua CYP3A4 và CYP 2C19. Chất chuyển hóa còn hoạt tính của citalopram bao gồm demethylcitalopram, didemethylcitalopram và citalopram-N-oxid.

Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua gan (85%) và thận (15%). Tỷ lệ thuốc thải trừ qua thận dưới dạng không đổi khoảng 12%. Nửa đời thải trò của thuốc khoảng 1,5 ngày ở người có chức năng gan, thận bình thường. Trạng thái ổn định của thuốc đạt được sau 1 – 2 tuần. Ở liều điều trị 40 mg/ngày, nồng độ thuốc trung bình trong máu là 250 nanomol/lit (dao động từ 100 – 500 nanomol/lit). Không có mối liên quan rõ ràng giữa nồng độ thuốc trong máu với đáp ứng điều trị hay ADR.

Người cao tuổi ( 65 tuổi): Giảm chuyển hóa của citalopram trên người cao tuổi dẫn đến giảm thanh thải và tăng nửa đời thải trừ của thuốc

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Citalopram thải trừ chậm trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Nửa đời thải trừ và nồng độ citalopram ở trạng thái ổn định cao gấp 2 lần so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Citalopram thải trừ chậm trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ đến trung bình, tuy nhiên không ảnh hưởng nhiều tới dược động học của thuốc.

4 Chỉ định 

Điều trị rối loạn trầm cảm (đơn cực).

Điều trị rối loạn hoảng sợ.

5 Chống chỉ định 

Bệnh nhân quá mẫn với citalopram.

Bệnh nhân có khoảng QT kéo dài hoặc bệnh nhân đang dùng các thuốc kéo dài khoảng QT (xem thêm ở mục tương tác thuốc). Bệnh nhân đang dùng 1 thuốc ức chế monoamin oxidase bao gồm selegilin với liều trên 10 mg/ngày.

Không dùng citalopram trong 14 ngày sau khi ngừng sử dụng 1 thuốc ức chế monoamin oxidase.

Không dùng 1 thuốc ức chế monoamin oxidase trong 7 ngày sau khi ngừng citalopram.

Phối hợp với Linezolid hoặc pimozid.

6 Thận trọng 

Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận: Sử dụng thận trọng.

Trẻ em dưới 18 tuổi: 

Không nên dùng citalopram cho trẻ em dưới 18 tuổi. Các hành vi liên quan đến tự sát (hành vi, ý nghĩ tự sát) và kích động (hung hãng, chống đối và tức giận) thường báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh điều trị giữa thuốc điều trị trầm cảm với giả dược trên trẻ dưới 18 tuổi. Nếu phải sử dụng, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu tự sát. Dữ liệu về độ an toàn dài hạn ở trẻ em và thanh thiếu niên liên quan đến phát triển, nhận thức vẫn còn chưa đầy đủ.

Ý nghĩ tự sát/tự sát hoặc tình trạng bệnh xấu đi 

Trầm cảm có liên quan đến tăng nguy cơ ý định tự sát, làm hại bản thân và tự sát. Nguy cơ tự sát vẫn tồn tại cho đến khi tình trạng bệnh được cải thiện đáng kể. Bệnh nhân có thể chưa cải thiện nhiều trong một vài tuần đầu. Do đó bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ cho đến khi tình trạng bệnh được cải thiện. Kinh nghiệm làm sáng cho thấy tỷ lệ tự sát có thể tăng trong giai đoạn phục hồi sớm. Dùng citalopram cho các bệnh tâm thần khác có thể làm tăng biến cố liên quan đến tự sát. Nên áp dụng các biện pháp phòng ngừa tự sát khi dùng citalopram cho các bệnh tâm thần khác.

Bệnh nhân có tiền sử tự sát hoặc những người có ý nghĩ tự sát trước khi bắt đầu điều trị có nguy cơ tự sát cao hơn và nên được theo dõi cẩn thận khi điều trị. Phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng về thuốc chống trầm cảm ở bệnh nhân người lớn bị rối loạn tâm thần cho thấy bệnh nhân dưới 25 tuổi có nguy cơ tự sát khi dùng các thuốc điều trị trầm cảm cao hơn.

Bệnh nhân có nguy cơ tự sát cao nên kết hợp với liệu pháp điều trị bằng thuốc, đặc biệt trong giai đoạn điều trị sớm và sau khi thay đổi liều. Bệnh nhân và người chăm sóc bệnh nhân nên được cảnh báo về sự cần thiết phải theo dõi bất kỳ dấu hiệu bệnh tiến triển xấu đi, suy nghĩ tự sát, tự sát, thay đổi bất thường trong hành vi và liên hệ với nhân viên y tế ngay lập tức nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng này.

Bệnh nhân đái tháo đường: 

Điều trị bằng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin có thể ảnh hưởng tới kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường. Liều Insulin và các thuốc điều trị đường uống có thể phải hiệu chính.

Co giật: 

Co giật là nguy cơ tiềm ẩn của các thuốc chống trầm cảm. Ngừng dùng citalopram nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng của co giật. Không nên dùng citalopram trên bệnh nhân động kinh không ổn định. Bệnh nhân động kinh được kiểm soát nên được theo dõi cần thận khi dùng citalopram. Ngừng dùng citalopram nếu bệnh nhân gia tăng tần suất cơn co giật.

Hưng cảm: 

Thận trọng khi sử dụng citalopram trên bệnh nhân có tiền sử hưng cảm. Ở những bệnh nhân rối loạn cảm xúc lưỡng cực, bệnh nhân có thể thay đổi sang trạng thái hưng cảm. Ngừng citalopram khi bệnh nhân xuất hiện triệu chứng hưng cảm.

Loạn thần: 

Điều trị các bệnh nhân tâm thần trong giai đoạn trầm cảm có thể làm tăng các triệu chứng loạn thần.

Xuất huyết: 

Đã có báo cáo về kéo dài thời gian chảy máu, chảy máu bất thường như ban xuất huyết, xuất huyết phụ khoa, xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết dưới da khi sử dụng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin. Thận trọng ở những bệnh nhân dùng citalopram, đặc biệt khi sử dụng đồng thời với thuốc chống đông đường uống, các thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu hoặc các thuốc có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết (ví dụ như thuốc chống loạn thần không điển hình, Aspirin, thuốc chống viêm không steroid, ticlopidin và dipyridamol) cũng như ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn chảy máu.

Hội chứng serotonin: 

Trong một số ít trường hợp, hội chứng serotonin đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin. Dấu hiệu của hội chứng serotonin có thể gồm kích động, run, rung giật cơ và thân nhiệt cao. Ngừng dùng citalopram ngay lập tức và điều trị triệu chứng.

Các thuốc chủ vận serotonergic: 

Không nên dùng đồng thời citalopram với các thuốc có tác dụng trên hệ serotonergic như Tramadol tryptophan, oxitriptan, Sumatriptan hoặc tryptophan.

Hạ natri huyết: 

Hạ natri huyết do bất thường bài tiết hormon chống bài niệu là ADR hiểm gặp khi sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và có thể được giải quyết bằng cách ngừng sử dụng thuốc. Bệnh nhân nữ cao tuổi có nguy cơ hạ natri huyết cao khi dùng citalopram.

Lo lắng, bồn chồn: 

Việc sử dụng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin hoặc noradrenalin (SSRI hoặc SNRI có liên quan đến dấu hiệu lo lắng, bồn chồn, khó chịu, đi lại liên tục. Điều này có thể xảy ra trong những tuần tăng đầu điều trị. Ở những bệnh nhân có dấu hiệu này, tăng liều có thể tăng ADR.

Hội chứng cai thuốc 

Hội chứng cai thuốc khi ngừng điều trị xuất hiện tương đối phổ biến, đặc biệt khi ngưng thuốc đột ngột. Nguy cơ hội chứng cai thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm: thời gian điều trị, liều điều trị và tỷ lệ giảm liều.

Chóng mặt, rối loạn cảm giác (bao gồm dị cảm và sốc điện), rối loạn giấc ngủ (bao gồm mất ngủ và ác mộng), kích động hoặc lo âu, buồn nôn hoặc nôn, run, lú lẫn, đổ mồ hội, đau đầu, tiêu chảy, đánh trống ngực, khó chịu và rối loạn thị giác là các ADR phổ biến nhất sau khi ngừng các thuốc SSRI hoặc SNRI.

Thông thường, các ADR có mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên một số bệnh nhân có thể gặp triệu chứng mức độ nặng hơn. Các triệu chứng thường xảy ra trong những ngày đầu tiên sau khi ngừng điều trị, nhưng đã có những báo cáo rất hiếm gặp ở những bệnh nhân vô tình bỏ lỡ một liều. Nhìn chung, các triệu chứng này thường mất đi trong vòng 2 tuần mặc dù ở một số bệnh nhân có thể kéo dài 2 – 3 tháng.

Liều citalopram nên được giảm dần trước khi ngừng điều trị trong một khoảng thời gian từ vài tuần đến vài tháng tùy thuộc đáp ứng của bệnh nhân.

Xương khớp: 

Các nghiên cứu dịch tễ trên bệnh nhân 50 tuổi trở lên cho thấy bệnh nhân dùng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng có nguy cơ gãy xương cao hơn. Cơ chế dẫn đến nguy cơ này chưa được biết rõ.

Kéo dài khoảng QT: 

Mức độ gây kéo dài khoảng QT của citalopram phụ thuộc vào liều. Các trường hợp kéo dài khoảng thời gian QT và rối loạn nhịp thất bao gồm cả xoắn đỉnh được báo cáo trong giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường, chủ yếu ở bệnh nhân nữ, hạ Kali huyết, dùng đồng thời thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc có các bệnh tim khác.

Thận trọng ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm, bệnh nhân có nhồi máu cơ tim cấp tính trong thời gian gần đây hoặc suy tim mất bù. Rối loạn điện giải như hạ kali huyết và hạ magnesi huyết, làm tăng nguy cơ loạn nhịp ác tính. Cần điều chỉnh rối loạn điện giải trước khi bắt đầu điều trị bằng citalopram.

Nếu bệnh nhân có bệnh tim ổn định, xem xét điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị. Theo dõi điện tâm đồ trong trường hợp bệnh nhân quá liều hoặc có các bệnh rối loạn chuyển hóa nặng (suy gan).

Nếu có dấu hiệu rối loạn nhịp tim xảy ra trong khi điều trị bằng citalopram, nên ngừng điều trị và thực hiện điện tâm đồ.

Bệnh glôcôm góc đóng:

Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin bao gồm citalopram có thể ảnh hưởng đến kích thước đồng tử dẫn đến giãn đồng tử. Tác dụng giãn đồng tử này có khả năng thu hẹp góc dẫn đến tăng áp lực nội nhãn và tăng nhãn áp góc đóng đặc biệt là ở những bệnh nhân nhạy cảm. Thận trọng khi sử dụng citalopram ở bệnh nhân glôcôm góc đóng hoặc có tiền sử tăng nhãn áp.

Lo âu: 

Bắt đầu điều trị bằng thuốc chống trầm cảm có thể làm tăng triệu chứng lo âu trên một số bệnh nhân mắc rối loạn hoảng sợ. Triệu chứng này thường giảm xuống trong vòng 2 tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị. Nên bắt đầu với liều thấp để giảm triệu chứng lo âu trên bệnh nhân.

7 Thời kỳ mang thai 

Dữ liệu trên phụ nữ mang thai cho thấy citalopram không gây nhiễm độc phôi hoặc dị tật sơ sinh. Tuy nhiên, citalopram không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi cần thiết và chỉ sau khi cân nhắc kì lợi ích – nguy cơ.

Trẻ sơ sinh cần được theo dõi nếu người mẹ dùng citalopram trong giai đoạn sau của thai kỳ, đặc biệt là trong 3 tháng cuối. Tránh ngừng thuốc đột ngột trong thời gian mang thai.

Trong trường hợp dùng citalopram ở người mẹ vào những tháng cuối thai kỳ, các triệu chứng sau đây có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh: suy hô hấp, tím tái, ngừng thở, co giật, thân nhiệt không ổn định, khổ bủ, nôn, hạ đường huyết, tăng trương lực, hạ huyết áp, tăng phản xạ, run, run rẩy, khó chịu, thờ ơ, khóc liên tục, buồn ngủ và khó ngủ. Những triệu chứng này có thể do hiệu ứng serotonergic hoặc hội chứng cai thuốc. Trong phần lớn các trường hợp, các biến chứng xảy ra ngay lập tức hoặc sớm (< 24 giờ) sau khi sinh. Dữ liệu dịch tễ cho thấy việc sử dụng các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin trong thai kỳ, đặc biệt là vào cuối thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ tăng áp lực động mạch phổi với nguy cơ quan sát khoảng 5/1 000 trường hợp.

8 Thời kỳ cho con bú 

Citalopram được bài tiết vào sữa mẹ với một lượng nhỏ. Trẻ sơ sinh khi bú sẽ nhận được liều thuốc khoảng 5% liều của mẹ (tính theo mg/kg). Dữ liệu hiện tại không đủ để đánh giá nguy cơ của citalopram cho trẻ sơ sinh. Thận trọng khi dùng citalopram cho trẻ bú sữa mẹ. Nếu phải sử dụng citalopram để điều trị, ngừng nuôi con bằng sửa mẹ.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR của citalopram thường là nhẹ và thoáng qua. Chúng thường xuất hiện trong 1 hoặc 2 tuần điều trị đầu tiên và giảm đi sau đó. Hội chứng cai thuốc: Ngừng dùng citalopram (đặc biệt là ngừng đột ngột) thường dẫn đến hội chứng cai thuốc với triệu chứng: chóng mặt, rối loạn cảm giác (ví dụ dị cảm, cảm giác điện giật), rối loạn giấc ngủ (bao gồm mất ngủ và những giấc mơ dữ dội), kích động hoặc lo lắng, buồn nôn, nôn, run, lú lẫn, đổ mồ hôi, đau đầu, tiêu chảy, đánh trống ngực, khó chịu, và rối loạn thị giác. Thông thường, mức độ triệu chứng thưởng từ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể gặp triệu chứng mức độ nặng hoặc kéo dài.

Thường gặp

Thần kinh: đau đầu.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn.

Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn.

Mắt: rối loạn điều chỉnh mắt, nhìn mờ. ADR này phụ thuộc vào liều và thường mất đi khi ngừng sử dụng thuốc.

Da: phát ban, ngứa.

Ít gặp

Tâm thần: lo lắng.

Thần kinh: chóng mặt.

Mắt: Bệnh võng mạc (thay đổi sắc tố điểm vàng hoặc bất thường thị trường của mắt) hiếm khi xảy ra nếu không dùng quá liều khuyến cáo. Ở giai đoạn sớm, ADR này có thể hồi phục bằng cách ngừng sử dụng thuốc. Tuy nhiên nếu các triệu chứng tiến triển, bệnh có thể tiếp tục xảy ra ngay cả khi đã ngừng thuốc.

Thay đổi giác mạc (phù hoặc đục giác mạc) có thể không triệu chứng hoặc gây mở mắt, sợ ánh sáng. Các triệu chứng thường thoáng qua hoặc mất đi khi ngừng dùng thuốc.

Hiếm gặp

Máu và hệ bạch huyết: suy tủy, thiếu máu, thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Miễn dịch: nổi mề đay, phù mạch, co thắt phế quản.

TKTW: co giật, hội chứng ngoại tháp.

Mắt: bệnh hoàng điểm, thoái hóa điểm vàng.

Tai: mất khả năng nghe.

Cơ – xương – khớp: yếu cơ, teo cơ, nguy cơ gãy xương cao hơn.

Chuyển hóa: tụt đường huyết.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Thuốc dùng dạng uống. Dung dịch nhỏ giọt đường uống có thể uống cùng với nước, nước hoa quả như nước cam, nước táo.

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Điều trị trầm cảm 

Viên nén, người lớn:

Liều khởi đầu: Uống 20 mg/lần, 1 lần mỗi ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 20 mg/ngày, trong vòng 3 – 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Liều tối đa là 40 mg/ngày.

Bệnh nhân trầm cảm cần điều trị ít nhất 6 tháng để giải quyết hết các triệu chứng.

Viên nén, người cao tuổi: Uống 10 – 20 mg/lần, 1 lần mỗi ngày. Liều tối đa là 20 mg/ngày.

Dung dịch uống nhỏ giọt, người lớn:

Liều khởi đầu: 16 mg/lần, 1 lần mỗi ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 16 mg/ngày, trong vòng 3 – 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Liều tối đa của citalopram là 32 mg/ngày.

Dung dịch uống nhỏ giọt, người cao tuổi: 8 – 16 mg/ngày. Liều tối đa là 32 mg/ngày.

10.2.2 Điều trị rối loạn hoảng sợ 

Viên nén, người lớn:

Liều khởi đầu: Liều 10 mg/lần, 1 lần mỗi ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 10 mg/ngày. Liều thông thường điều trị rối loạn hoảng sợ là 20 – 30 mg/ngày. Liều tối đa là 40 mg/ngày.

Viên nén, người cao tuổi:

Liều khởi đầu 10 mg/ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 10 mg/ngày. Liều tối đa là 20 mg/ngày.

Dung dịch uống nhỏ giọt, người lớn:

Liều khởi đầu: Liều 8 mg/lần, 1 lần mỗi ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 8 mg/ngày. Liều thông thường điều trị rối loạn hoảng sợ là 16 – 24 mg/ngày. Liều tối đa là 32 mg/ngày.

Dung dịch uống nhỏ giọt, người cao tuổi:

Liều khởi đầu 8 mg/ngày.

Liều dùng có thể tăng mỗi 8 mg/ngày. Liều tối đa là 16 mg/ngày.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan:

Bệnh nhân suy gan nhẹ – trung bình: Liều khởi đầu 10 mg/ngày (đối với viên nén) trong 2 tuần đầu. Tùy thuộc đáp ứng, liều có thể được tăng lên đến tối đa là 20 mg/ngày.

Thận trọng khi dùng thuốc trên bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

Bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình: Không cần hiệu chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút): Chưa có thông tin.

Bệnh nhân giảm chuyển hóa CYP 2C19:

Liều khởi đầu là 10 mg/ngày, trong 2 tuần đầu tiên. Sau đó có thể tăng liều lên tối đa 20 mg mỗi ngày tùy thuộc đáp ứng của bệnh nhân.

11 Tương tác thuốc 

11.1 Tương tác chống chỉ định 

Thuốc ức chế monoamin oxydase 

Việc sử dụng đồng thời citalopram và các thuốc ức chế monoamin oxydase có thể dẫn đến các ADR nghiêm trọng, trong đó có hội chứng serotonin.

Các phản ứng nghiêm trọng gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và thuốc ức chế monoamin oxydase (bao gồm thuốc ức chế monoamin oxydase không hồi phục chọn lọc như selegilin hay thuốc ức chế monoamin oxydase hồi phục chọn lọc như linezolid, moclobemid) hoặc ở những bệnh nhân gần đây đã ngừng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và bắt đầu dùng thuốc monoamin oxydase. Một số trường hợp có đặc điểm tương tự như hội chứng serotonin như kích động, run, rung giật cơ và tăng thân nhiệt.

Thuốc kéo dài khoảng QT 

Nghiên cứu được động học và được lực học giữa citalopram và các thuốc khác kéo dài khoảng QT chưa được thực hiện. Tuy nhiên, không thể loại trừ tương tác cộng độc tính của citalopram và các thuốc kéo dài khoảng QT. Do đó, chống chỉ định phối hợp citalopram với các thuốc kéo dài khoảng QT như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, thuốc chống loạn thần (ví dụ các dẫn xuất fentiazin, pimozid, Haloperidol), thuốc chống trầm cảm ba vòng, một số thuốc kháng sinh ví dụ, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin đường tĩnh mạch, pentamidin, thuốc điều trị chống sốt rét đặc biệt là halofantrin) và một số thuốc kháng histamin (astemizol, mizolastin).

Pimozid 

Dùng đồng thời một liều đơn pimozid 2 mg cho bệnh nhân điều trị bằng citalopram 40 mg/ngày trong 11 ngày làm tăng AUC và Cmax của pimozid. Sử dụng đồng thời pimozid và citalopram làm tăng QT khoảng 10 ms. Do tương tác được ghi nhận ngay ở liều thấp pimozid, chống chỉ định dùng đồng thời citalopram và pimozid.

Selegilin (thuốc ức chế chọn lọc monoamin oxydase B)

Đã có các báo cáo về hội chứng serotonin khi dùng đồng thời selegilin và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin. Tại liều điều trị, selegilin ức chế chọn lọc monoamin oxydase B. Tuy nhiên, tính chọn lọc này không còn khi dùng selegilin với liều trên 10 mg/ngày. Nguy cơ xảy ra hội chứng serotonin tăng lên khi dùng selegilin liều cao đơn độc hoặc phối hợp. Nghiên cứu tương tác dược động học/dược lực học khi dùng đồng thời citalopram 20 mg/ngày và selegilin 10 mg/ngày cho thấy không có tương tác trên lâm sàng. Tuy vậy, chống chỉ định phối hợp citalopram và selegilin với liều trên 10 mg/ngày.

11.2 Các tương tác thuốc cần chú ý 

Lithi và tryptophan 

Không có tương tác dược lực học nào được ghi nhận trong các nghiên cứu tương tác giữa citalopram và lithi. Tuy nhiên, đã có báo cáo về hiệp đồng tác dụng khi phối hợp thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin với lithi hoặc tryptophan. Thận trọng khi sử dụng citalopram cùng các thuốc này. Thực hiện giám sát nồng độ lithi thường quy.

Sử dụng đồng thời citalopram với các chất chủ vận hệ serotonergic (ví dụ, tramadol, oxitriptan, sumatriptan và các triptan khác) có thể làm tăng các tác dụng liên quan đến serotonin.

Thuốc có nguy cơ gây xuất huyết

Thận trọng với những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu, các thuốc có ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), aspirin, dipyridamol và ticlopidin hoặc các loại thuốc khác (như thuốc chống loạn thần không điển hình) do tăng nguy cơ xuất huyết.

Rượu 

Không có tương tác dược lực học hoặc dược động học bất lợi giữa citalopram và rượu. Tuy nhiên, không nên uống rượu khi đang dùng citalopram.

Các thuốc gây hạ kali huyết, hạ magnesi huyết 

Thận trọng khi sử dụng đồng thời citalopram và thuốc gây hạ kali, magnesi huyết do tăng nguy cơ loạn nhịp ác tính.

Các thuốc làm giảm ngưỡng co giật 

Các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin có thể làm giảm ngưỡng co giật. Thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc khác có khả năng làm giảm ngưỡng co giật, vi dụ thuốc chống trầm cảm (thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và thuốc chống trầm cảm ba vòng), thuốc an thần kinh (thioxanthen và butyrophenon), mefloquin, bupropion và tramadol).

11.3 Tương tác dược động học 

Chuyển hóa của citalopram thành demethyl citalopram được thực hiện bởi CYP 2C19 (38%), CYP 3A4 (31%) và CYP 2D6 (31%). Citalopram được chuyển hóa bởi nhiều enzym chuyển hóa nên thuốc ít có khả năng tương tác chuyển hóa với thuốc khác. Sử dụng đồng thời citalopram với các thuốc khác trong thực hành lâm sàng có khả năng tương tác dược động học rất thấp.

Cimetidin 

Cimetidin (thuốc ức chế mạnh CYP 2D6, CYP 3A4 và CYP 1A2) làm tăng nồng độ ở trạng thái ổn định của citalopram. Thận trọng khi dùng citalopram kết hợp với cimetidin. Có thể phải điều chỉnh liều citalopram.

Thuốc ức chế CYP 2C19 

Dùng đồng thời Escitalopram (đồng phân có hoạt tính của citalopram) với omeprazol liều 30 mg/ngày (chất ức chế CYP 2C19) làm tăng khoảng 50% nồng độ citalopram trong máu. Do đó, thận trọng khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, ticlopidin). Có thể phải giảm liều escitalopram nếu bệnh nhân xuất hiện ADR.

Thuốc chuyển hóa qua CYP 2D6 

Citalopram là chất ức chế enzym CYP 2D6. Thận trọng khi dùng citalopram với các thuốc chuyển hóa chính bởi enzym này như flecainid, propafenon, Metoprolol (khi được sử dụng điều trị suy tim), thuốc chống trầm cảm (desipramin, clomipramin và nortriptylin) hoặc thuốc điều trị rối loạn tâm thần (risperidon, Thioridazin và haloperidol). Có thể phải hiệu chỉnh liều các thuốc này khi dùng cùng citalopram. Sử dụng đồng thời citalopram với metoprolol làm tăng gấp đôi nồng độ metoprolol trong máu nhưng không làm tăng đáng kể ảnh hưởng của metoprolol trên huyết áp và nhịp tim.

Desipramin, imipramin 

Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng nào giữa citalopram và imipramin mặc dù nồng độ desipramin – chất chuyển hóa chính của imipramin tăng lên. Tuy nhiên khi dùng đồng thời citalopram và desipramin, nồng độ desipramin trong máu tăng lên. Có thể giảm liều desipramin khi dùng cùng citalopram nếu cần thiết.

12 Quá liều và xử trí 

Đã có báo cáo về trường hợp tử vong khi dùng citalopram đơn độc, tuy nhiên, chủ yếu liên quan đến các thuốc dùng kèm của bệnh nhân. Liều gây tử vong của citalopram chưa biết rõ.

12.1 Triệu chứng

Các triệu chứng khi quá liều citalopram: co giật, nhịp tim nhanh, buồn ngủ, co giật, kéo dài khoảng QT, hôn mê, nôn, run, hạ huyết áp, ngừng tim, buồn nôn, hội chứng serotonin, đổ mồ hôi, kích động, nhịp tim chậm, chóng mặt, blốc nhánh, kéo dài QRS, tăng huyết áp, giãn đồng tử, xoắn đỉnh, đờ đẫn, đổ mồ hôi, tím tái, thở nhanh, thân nhiệt cao đột ngột, rối loạn nhịp nhĩ, tâm thất.

Thay đổi điện tâm đồ bao gồm nhịp xoang, khoảng QT kéo dài và phức hợp QRS rộng có thể xảy ra. Nhịp tim chậm kéo dài, tụt huyết áp nặng và ngất cũng đã được báo cáo.

Các triệu chứng của hội chứng serotonin hiếm khi xảy ra. Các triệu chứng bao gồm thay đổi tình trạng tâm thần, tăng thần kinh – cơ có thể có tăng thân nhiệt ác tỉnh và tăng creatin kinase huyết thanh. Tiêu cơ vân rất hiểm khi xảy ra.

12.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho citalopram. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ bao gồm duy trì đường thở, theo dõi điện tâm đổ và các dấu hiệu sinh tồn cho đến khi bệnh nhân ổn định.

Cân nhắc dùng than hoạt tính ở người lớn hoặc trẻ quá liều citalopram trên 5 mg/kg trong vòng 1 giờ. Dùng than hoạt tính sau khi quá liều citalopram 30 phút giúp giảm hấp thu citalopram 50%. Có thể dùng thuốc nhuận tràng thẩm thấu (natri sulfat) và tháo rồng dạ dày.

Nếu bệnh nhân mất ý thức, có thể đặt nội khí quản.

Diazepam tĩnh mạch để kiểm soát co giật nếu co giật nhiều hoặc kéo dài.

Theo dõi điện tâm đồ trong trường hợp bệnh nhân mắc kèm suy tim, chậm nhịp tim, dùng đồng thời thuốc kéo dài khoảng QT hoặc bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Theo: Dược Thư Quốc gia Việt Nam 2022)

1. Dydrogesteron là thuốc gì ?

Dydrogesterone là một progesterone tổng hợp dùng đường uống. Thuốc có hoạt tính sản sinh ra chất kích thích giai đoạn bài tiết của nội mạc tử cung đã có oestrogen.

Dydrogesterone giúp bảo vệ chống lại nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung hoặc ung thư nội mạc tử cung gây ra bởi các oestrogen. Thuốc không có tác động nữ hoá hoặc nam noá, không gây đồng hoá và không có hoạt tính corticoid.

Dydrogesterone không ức chế sự rụng trứng, do đó có thể chỉ định cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản. Ở phụ nữ sau mãn kinh còn tử cung, oestrogen thay thế dễ làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung nên cần bổ sung progesterone như dydrogesterone để phòng ngừa nguy cơ này.

2. Chỉ định của Dydrogesterone

• Điều trị các bệnh lý:

– Lạc nội mạc tử cung;

– Đau bụng kinh;

– Vô sinh do suy hoàng thể;

– Doạ sảy thai do thiếu hụt progesterone;

– Sảy thai liên tiếp do thiếu hụt progesterone;

– Hội chứng tiền kinh nguyệt.

• Hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART)
• Điều hoà chu kỳ kinh nguyệt.

– Hỗ trợ liệu pháp oestrogen cho phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn nhằm:

– Ngăn ngừa tăng sản nội mạc tử cung trong giai đoạn sau mãn kinh;

– Điều trị chảy máu tử cung bất thường;

– Điều trị vô kinh thứ phát.

3. Không nên dùng thuốc Dydrogesterone nếu

Quá mẫn nghiêm trọng với dydrogesterone.

Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.

Có tiền sử hoặc đang bị rối loạn chức năng gan nghiêm trọng.

Nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán mắc ung thư ác tính do hormone.

4. Liều lượng và cách dùng Dydrogesterone

• Liều dùng Dydrogesterone
• Người lớn

Điều hoà kinh nguyệt: 10 mg/ ngày, uống vào ngày thứ 11 – 25 của chu kỳ.

Lạc nội mạc tử cung: 10 mg/lần x 3 lần/ngày, uống trong cả chu kỳ hoặc uống vào ngày thứ 5 – 25 của chu kỳ. Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất.

Đau bụng kinh: 10 mg/lần x 2 lần/ngày, uống vào ngày thứ 5 – 25 của chu kỳ. Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất.

Vô sinh do suy hoàng thể:

– 10 mg/ ngày, uống vào ngày thứ 14 – 25 của chu kỳ.

– Điều trị duy trì trong ít nhất 6 chu kỳ liên tiếp. Nên tiếp tục trị liệu này trong những tháng đầu của thai kỳ với liệu lượng như đã chỉ định cho sảy thai liên tiếp.

Hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART): 10 mg/lần x 3 lần/ngày, bắt đầu từ ngày lấy noãn và tiếp tục sử dụng trong 10 tuần tiếp theo nếu chắc chắn đã mang thai.

Doạ sảy thai:

Liều khởi đầu: 40 mg dydrogesterone.

Liều duy trì: 10 mg mỗi 8 giờ.

Nên bắt đầu điều trị bằng liều cao nhất. Duy trì thêm 1 tuần sau khi hết các triệu chứng, sau đó có thể giảm liều dần dần.

Nếu triệu chứng vẫn còn hoặc tái phát trong quá trình điều trị, tiếp tục tăng thêm 10 mg dydrogesterone mỗi 8 giờ.

Sảy thai liên tiếp: 10 mg mỗi ngày, kéo dài đến tuần thứ 20 của thai kỳ. Có thể giảm liều dần dần. Tốt nhất nên bắt đầu trị liệu từ trước khi thụ thai.

Xuất huyết tử cung bất thường:

20 mg/ngày x 5 – 7 ngày. Một vài ngày sau khi kết thúc điều trị, có thể có tình trạng xuất huyết.

Có thể dự phòng tình trạng xuất huyết trên bằng cách uống 10 mg x 1 lần/ngày, uống từ ngày 11 – 25 của chu kỳ. Có thể phối hợp với oestrogen trong 2 – 3 chu kỳ nếu cần.

Vô kinh thứ phát: 10 – 20 mg/ngày, uống từ ngày 11 – 25 của chu kỳ.

Phòng ngừa tăng sinh nội mạc tử cung trong thời kỳ mãn kinh:

Uống oestrogen trong 14 ngày đầu tiên của chu kỳ.

Trong 14 ngày sau, bổ sung thêm dydrogesterone liều 10 mg/lần x 2 lần/ngày.

Hội chứng tiền kinh nguyệt: 10 mg/ lần x 2 lần/ ngày, bắt đầu uống từ nửa sau của chu kỳ cho đến ngày đầu tiên của chu kỳ tiếp theo.

• Trẻ em

Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của dydrogesterone ở thanh thiếu niên 12 – 18 tuổi.

• Cách dùng

Có thể uống thuốc cùng thức ăn hoặc không.

6. Một số lưu ý khi sử dụng thuốc dydrogesteron

Trước khi bắt đầu điều trị dydrogesterone cho xuất huyết tử cung bất thường, cần làm rõ nguyên nhân bệnh học của việc xuất huyết.

Xuất huyết tử cung bất thường giữa các chu kỳ kinh nguyệt và xuất huyết nhẹ có thể xảy ra trong những tháng đầu điều trị. Nếu xuất huyết tử cung bất thường giữa các chu kỳ kinh nguyệt và xuất huyết nhẹ xuất hiện sau vài lần trong khi điều trị hoặc tiếp tục sau khi đã ngưng việc điều trị, nên tìm hiểu nguyên nhân, có thể bao gồm cả sinh thiết để loại trừ nội mạc tử cung ác tính.

Phải thận trọng trong việc sử dụng thuốc Duphaston cho những người bị hư hại chức năng gan nặng, không chỉ định sử dụng thuốc trong lúc mang thai mà không có dấu hiệu dọa sảy.

Người bệnh có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị ung thư vú, ung thư biểu mô tuyến vú, bệnh gan hoặc dị ứng với Duphaston hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ có tiền sử huyết khối, máu đông hay đột quỵ cũng không nên sử dụng thuốc Duphaston.

Nên sử dụng thuốc đúng liều lượng, bởi nếu sử dụng thuốc Duphaston không đúng liều lượng có thể tác động không tốt tới thai nhi cũng như sức khỏe người phụ nữ.

7. Có thể uống thuốc Progesteron khi mang thai?

Thông thường, các thuốc chứa Progesterone có tác dụng giúp giảm co bóp tử cung, ngăn ngừa sảy thai, tăng máu động mạch và glycogen ở niêm mạc tử cung nữ giới nhằm đảm bảo chất dinh dưỡng cho thai nhi, tạo nút nhầy cổ tử cung để tránh sự xâm nhập của vi khuẩn. Vì vậy, có thể uống thuốc progesteron khi mang thai ở trường hợp dọa sảy thai là rất cần thiết.

Vậy thuốc chứa progesteron có ảnh hưởng đến thai nhi không? Trên thực tế, thuốc progesteron dưỡng thai nên không ảnh hưởng đến thai nhi. Tuy nhiên, mỗi người có sự tương tác với thuốc khác nhau nên để đảm bảo an toàn tuyệt đối, việc uống thuốc progesteron khi mang thai cần phải có chỉ định cũng như lời khuyên của bác sĩ sau khi tiến hành kiểm tra tình trạng sức khỏe của mẹ bầu.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao, tận tâm và luôn lấy người bệnh làm trung tâm cho mọi hoạt động, nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe, hay cần biết thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn, thăm khám và điều trị.

Dược sĩ

Huỳnh Thị Thanh Thủy

(Nguồn: Hướng dẫn của nhà sản xuất, dược thư quốc qia Việt Nam)

CV-Mời báo giá-VTYT_0001

BSCKII Trần Văn Khanh