Rodogyl

1.Công thức

1.1.Thành phần hoạt chấtMỗi viên chứa:

Spiramycin ………………….. 750.000 IU

Metronidazol …………………….. 125 mg

Thành phần tá dược vừa đủ 1 viên.

1.2.Dạng bào chế

Viên nén bao phim.

1.3.Quy cách đóng gói

Hộp 2 vỉ x 10 viên. Hộp 20 vỉ x 10 viên.

2.Dược lực học

• Nhóm dược lý: Kháng sinh phối hợp, spiramycin và metronidazol; mã ATC: J01RA04
• Đây là thuốc phối hợp giữa spiramycin, một kháng sinh thuộc nhóm macrolid và metronidazol, một kháng sinh thuộc nhóm nitro-5-imidazol.

PHỔ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

SPIRAMYCIN

• Nồng độ ngưỡng phân biệt các chủng nhạy cảm với các chủng nhạy cảm trung gian và các chủng nhạy cảm trung gian với các chủng kháng thuốc như sau:
• S ≤ 1 mg/ l và R > 4 mg/ l
• Tỉ lệ kháng thuốc mắc phải có thể thay đổi tùy theo vùng địa lý và thời gian đối với một số loài vi khuẩn. Do đó, nên có thông tin về tỉ lệ kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là các nhiễm khuẩn nặng. Nếu cần thiết, tham khảo ý kiến chuyên gia tư vấn khi hiệu quả của thuốc trong  một số nhiễm khuẩn chưa rõ ràng do  tỉ lệ kháng thuốc tại địa phương.

VI KHUẨN NHẠY CẢM

• Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Corynebacterium diphtheriae, Rhodococcus equi
• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Bordetella pertussis, Campylobacter, Legionella, Moraxella, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae
• Vi khuẩn kỵ khí: Actinomyces, Clostridium perfringens, Eubacterium, Mobiluncus, Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes
• Vi khuẩn khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Coxiella, xoắn khuẩn, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum

VI KHUẨN NHẠY CẢM TRUNG BÌNH

• (Đề kháng > 10%)
• Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Enterococcus spp. (+), Staphylococcus methicilin-S, Staphylococcus methicilin-R (+) (1), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans
• Vi khuẩn kỵ khí: Peptostreptococcus

VI KHUẨN KHÁNG THUỐC

• Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroids
• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Acinetobacter, Enterobacteria/ Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas
• Vi khuẩn kỵ khí: Fusobacterium
• Vi khuẩn khác: Mycoplasma hominis
• Các loài trung gian tự nhiên khi không có cơ chế kháng thuốc.
• Tỉ lệ kháng vi khuẩn là > 50% ở Pháp.
• Tỉ lệ kháng methicilin khoảng 20 – 50% đối với tất cả các chủng staphylococci và chủ yếu là ở trong môi trường bệnh viện.
• Hoạt tính chống ký sinh trùng
• Spiramycin có hoạt tính in vitro và in vivo chống Toxoplasma gondii.

METRONIDAZOL

Nồng độ ngưỡng phân biệt các chủng nhạy cảm với các chủng nhạy cảm trung gian và các chủng nhạy cảm trung gian với các chủng kháng thuốc như sau:

Nồng độ ngưỡng  lâm sàng EUCAST của metronidazol
Vi khuẩn	Nhạy cảm (S) (mg/ l)	Đề kháng (R) (mg/ l)
Vi khuẩn kỵ khí Gram dương ngoại trừ Clostridium difficile	≤ 4	> 4
Clostridium difficile	≤ 2	> 2
Vi khuẩn kỵ khí Gram âm	≤ 4	> 4
Helicobacter pylori	≤ 8	> 8

Tỉ lệ kháng thuốc mắc phải có thể thay đổi tùy theo vùng địa lý và thời gian đối với một số loài vi khuẩn. Do đó, nên có thông tin về tỉ lệ kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là các nhiễm khuẩn nặng. Nếu cần thiết, tham khảo ý kiến  chuyên gia tư vấn khi hiệu quả của thuốc trong  một số nhiễm khuẩn chưa rõ ràng do  tỉ lệ kháng thuốc tại địa phương.

VI KHUẨN NHẠY CẢM

• Vi khuẩn kỵ khí: Bacteroides fragilis, Bilophila wadsworthia, Clostridium spp. bao gồm Clostridium difficile và Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella, Veillonella.
• VI KHUẨN NHẠY CẢM TRUNG BÌNH
• (Đề kháng > 10%)
• Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Helicobacter pylori
• Vi khuẩn kỵ khí: Eubacterium, Bifidobacterium (+)
• VI KHUẨN KHÁNG THUỐC
• Vi khuẩn kỵ khí: Actinomyces, Mobiluncus, Propionibacterium acnes
• (+) Tỉ lệ kháng vi khuẩn là > 50% ở Pháp.
• Hoạt động chống ký sinh trùng
• Metronidazol có hoạt tính chống ký sinh trùng bao gồm Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis.
• Tính hiệp lực: Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trung bình của hai thuốc khi dùng đơn độc và khi phối hợp cho thấy có một tác dụng hiệp lực trong việc ức chế một số chủng vi khuẩn nhạy cảm.
• Đối với Bacteroides fragilis, chỉ cần một lượng spiramycin ít hơn khoảng 16 lần và metronidazol ít hơn khoảng 4 lần là đủ.

MIC tính bằng µg/ ml
Các chủng Bacteroides	Chủng sinh melanin	Bacteroides fragilis
Metronidazol	0,25	0,5
Metronidazol + spiramycin 0,125 µg/ ml	0,062	0,125
Spiramycin	2	32
Spiramycin + metronidazol 0,125 µg/ ml	0,125	2

 

3.Dược động học

SPIRAMYCIN

Hấp thu

• Spiramycin hấp thu nhanh, nhưng không hoàn toàn. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.

Phân bố

• Sau khi uống 6 triệu IU, nồng độ cực đại trong huyết thanh là 3,3 µg / ml. Thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 8 giờ.  Spiramycin không đi vào dịch não tủy. Thuốc được tiết vào sữa mẹ. Tỉ lệ gắn protein huyết tương thấp (10%). Thuốc phân bố rất tốt vào tuyến nước bọt và các mô  (phổi: 20 – 60 µg/ g, amidan: 20 – 80 µg/ g, xoang bị viêm: 75 – 110 µg/ g, xương: 5 – 100 µg/ g). Mười ngày  sau khi ngưng điều trị, vẫn còn 5 – 7 μg / g hoạt chất trong lá lách, gan, thận. Các macrolid thâm nhập và tích lũy trong các thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào phúc mạc và phế nang).
• Ở người, thuốc đạt nồng độ cao trong thực bào. Đặc tính này giải thích hoạt tính của các macrolid đối với các vi khuẩn nội bào.

Chuyển hóa

• Spiramycin chuyển hóa ở gan, thành các chất chuyển hóa có hoạt tính chưa biết rõ.
• Thải trừ
• 10% liều uống được thải trừ qua nước tiểu.
• Phần lớn thải trừ qua mật: nồng độ trong mật cao hơn 15 – 40 lần so với nồng độ huyết thanh.
• Spiramycin thải trừ một lượng khá lớn trong phân.

METRONIDAZOL

Hấp thu

• Sau khi uống, metronidazol được hấp thu nhanh, ít nhất là 80% trong vòng một giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đo được sau khi uống tương tự với nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch với liều tương đương.
• Sinh khả dụng đường uống là 100%. Không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn.

Phân bố

• Khoảng một giờ sau khi uống một liều duy nhất 500 mg, nồng độ cực đại trong huyết thanh trung bình là 10 microgam / ml. Sau 3 giờ, nồng độ trung bình trong huyết thanh là 13,5 microgam/ ml.
• Thời gian bán hủy trong huyết tương là 8 – 10 giờ.
• Tỉ lệ kết gắn protein huyết tương thấp: dưới 20%.
• Thể tích phân bố biểu kiến lớn, khoảng 40 lít (tức là 0,65 lít/ kg).
• Thuốc phân bố nhanh và có ý nghĩa với nồng độ trong: phổi, thận, gan, da, mật, dịch não tủy, nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo tương tự như nồng độ trong huyết thanh.
• Metronidazol đi qua hàng rào nhau thai và được tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

• Chuyển hóa xảy ra chủ yếu ở gan, có hai hợp chất chính được hình thành do oxy hóa:
• Chất chuyển hóa “alcol”, là chất chuyển hóa chính, có hoạt tính diệt khuẩn chống vi khuẩn kỵ khí xấp xỉ 30% hoạt tính của metronidazol và thời gian bán hủy khoảng 11 giờ;
• Chất chuyển hóa “acid”, với lượng ít hơn , có hoạt tính diệt khuẩn xấp xỉ 5% hoạt tính của metronidazol.

Thải trừ

• Nồng độ trong gan và mật cao. Nồng độ trong ruột thấp. Thải trừ qua đường phân cũng thấp. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua đường tiểu, vì metronidazol và các chất chuyển hóa oxy hóa của nó trong nước tiểu chiếm khoảng 35 – 65% liều dùng.

PHÂN BỐ TRONG XOANG RĂNG MIỆNG

• Cả hai thành phần thuốc này đều tập trung trong nước bọt, mô nướu và xương ổ răng.
• Nồng độ spiramycin và metronidazol đã được đo trong huyết thanh người và các mô khác nhau 2 giờ sau khi uống hai viên dạng kết hợp spiramycin-metronidazol ; kết quả tính bằng microgam/ ml hoặc microgam/ g, như sau:

Nồng độ	Huyết thanh	Nước bọt	Nướu răng	Xương ổ răng
Spiramycin	0,68 ± 0,22	1,54 ± 0,41	26,63 ± 9,65	113,9 ± 41,16
Metronidazol	35,03 ± 12,35	15,32 ± 3,16	7,43 ± 6,34	5,73 ± 2,72

• Lái xe và vận hành máy móc
• Nên cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ chóng mặt, lú lẫn, ảo giác, co giật hoặc rối loạn thị giác và khuyên không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xảy ra các triệu chứng này.
• Phụ nữ có thai và cho con bú
• Thời kỳ mang thai
• Nếu cần có thể xem xét sử dụng thuốc này trong thai kỳ, bất luận ở giai đoạn nào.

Metronidazol

• Về mặt lâm sàng, phân tích một số lớn các trường hợp thai nghén phơi nhiễm cho thấy không có tác dụng sinh quái thai hoặc độc cho thai đặc hiệu nào do metronidazol. Tuy nhiên, chỉ các nghiên cứu dịch tễ học mới có thể xác minh là không có nguy cơ.
• Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bằng chứng của tác dụng sinh quái thai với metronidazol.

Spiramycin

• Việc sử dụng spiramycin có thể được xem xét trong khi mang thai nếu cần thiết. Thật vậy, việc sử dụng rộng rãi spiramycin trong thai kỳ cho đến nay vẫn chưa cho thấy tác dụng gây dị tật hoặc ảnh hưởng đến thai nhi.
• Thời kỳ cho con bú
• Vì metronidazol và spiramycin được bài tiết qua sữa mẹ, không nên dùng thuốc này trong thời kỳ cho con bú.

4.Tác dụng không mong muốn

LIÊN QUAN ĐẾN SPIRAMYCIN

• Rối loạn nhịp tim
  • Chưa rõ: Kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp thất, nhanh nhịp thất, xoắn đỉnh có thể dẫn đến ngưng tim (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Rối loạn hệ miễn dịch
  • Chưa rõ: Viêm mạch máu bao gồm ban xuất huyết Henoch-Schonlein hoặc ban xuất huyết dạng thấp, sốc phản vệ (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Rối loạn tiêu hóa
  • Thường gặp: Đau bụng, buồn nôn, nôn, đau dạ dày, tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc.
• Rối loạn da và mô dưới da
  • Thường gặp: Phát ban.
  • Chưa rõ: Nổi mày đay, ngứa, phù mạch, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Rối loạn hệ thần kinh
  • Rất thường gặp: Đôi khi xảy ra dị cảm thoáng qua.
  • Thường gặp: Rối loạn vị giác thoáng qua.
• Rối loạn gan mật
  • Rất hiếm gặp: Kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường.
  • Chưa rõ: Viêm gan ứ mật, dạng hỗn hợp hoặc hiếm gặp hơn tổn thương tế bào gan.
• Rối loạn máu và hệ bạch huyết
  • Chưa rõ: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu tán huyết (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

LIÊN QUAN ĐẾN METRONIDAZOL

• Rối loạn máu và hệ bạch huyết
  • Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu.
• Rối loạn tâm thần
  • Ảo giác,
  • Phản ứng tâm thần với hoang tưởng và/ hoặc mê sảng có thể đi kèm với sự cô lập bởi những suy nghĩ hoặc hành vi tự tử (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc),
  • Trầm cảm.
• Rối loạn hệ thần kinh
  • Bệnh lý dây thần kinh cảm giác ngoại biên,
  • Nhức đầu
  • Chóng mặt
  • Nhầm lẫn,
  • Co giật,
  • Các bệnh não có thể liên quan đến những thay đổi MRI thường hồi phục khi ngưng điều trị. Các trường hợp ngoại lệ gây tử vong đã được báo cáo (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc),
  • Hội chứng tiểu não bán cấp (mất điều hòa, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn dáng đi, rung giật nhãn cầu, run (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc),
  • Viêm màng não vô trùng (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Rối loạn thị giác
  • Rối loạn thị giác thoáng qua như mờ mắt, nhìn kém, cận thị, giảm thị lực và giảm nhận biết màu sắc,
  • Bệnh thần kinh thị giác/ viêm thần kinh thị giác.
• Rối loạn tiêu hóa
  • Rối loạn tiêu hóa nhẹ (đau thượng vị, buồn nôn, nôn, tiêu chảy),
  • Viêm lưỡi với cảm giác khô miệng, viêm miệng, rối loạn vị giác, chán ăn,
  • Viêm tụy có thể hồi phục khi ngưng điều trị,
  • Sự đổi màu hoặc thay đổi bề ngoài của lưỡi (nhiễm trùng nấm men).
• Rối loạn gan mật
  • Tăng men gan (ALT, AST kiềm phosphatase), rất hiếm trường hợp suy gan cấp tính (đôi khi vàng da), viêm gan ứ mật hoặc hỗn hợp. Các trường hợp suy tế bào gan cần phải cấy ghép gan đã được báo cáo.
• Rối loạn da và mô dưới da
  • Cơn bốc hỏa, ngứa, đôi khi có sốt,
  • Nổi mày đay, phù Quincke, sốc phản vệ (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc),
  • Các trường hợp rất hiếm gặp ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc),
  • Hội chứng Lyell,
  • Hội chứng Steven-Johnson,
  • Hồng ban nhiễm sắc cố định.
• Các rối loạn khác
  • Nước tiểu có thể có màu nâu đỏ vì có các sắc tố hòa tan trong nước do chuyển hóa thuốc.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.Quá liều và cách xử trí

• Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với spiramycin hoặc metronidazol.
• Nếu xảy ra quá liều, điều trị triệu chứng.

Liên quan đến spiramycin

• Chưa có thông tin về liều gây độc của spiramycin.
• Khi dùng liều cao có thể gây rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
• Đã quan sát thấy kéo dài khoảng QT ở trẻ sơ sinh, giảm dần khi ngưng điều trị spiramycin liều cao và sau khi tiêm tĩnh mạch spiramycin ở những đối tượng có nguy cơ kéo dài khoảng QT. Trong trường hợp quá liều spiramycin, nên làm điện tâm đồ để đo lường khoảng QT, nhất là khi có kèm theo các nguy cơ khác (giảm kali huyết, khoảng QT kéo dài bẩm sinh, kết hợp dùng các thuốc kéo dài khoảng QT và/ hoặc gây xoắn đỉnh).

Liên quan đến metronidazol

• Các trường hợp dùng liều duy nhất lên đến 12 g đã được báo cáo trong các trường hợp cố ý tự tử và vô ý quá liều. Triệu chứng chỉ là nôn mửa, thất điều và mất phương hướng nhẹ.

6.Cảnh báo và lưu ý khi sử dụng

Phạm vi sử dụng:

• Vì đơn trị liệu bằng kháng sinh vẫn sẽ phù hợp để điều trị hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn răng miệng, nên cân nhắc kết hợp spiramycin-metronidazol hay sử dụng riêng biệt từng kháng sinh. Khuyến cáo sử dụng kháng sinh cùng với việc xem xét lợi ích – nguy cơ trong điều trị đầu tay nhiễm khuẩn răng miệng.

Quá mẫn trên da và phần phụ của da

• Phản ứng dị ứng, bao gồm sốc phản vệ, có thể xảy ra và đe dọa tính mạng (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Trong những trường hợp này, nên ngưng dùng metronidazol và điều trị thích hợp.
• Đã có báo cáo về các trường hợp phản ứng da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) khi sử dụng spiramycin-metronidazol.

Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu, triệu chứng và theo dõi da chặt chẽ.

• Sự xuất hiện của các dấu hiệu hoặc triệu chứng của hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell (ví dụ phát ban tiến triển thường đi kèm với bong bóng hoặc tổn thương niêm mạc) hoặc AGEP (ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính) (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc) ngưng điều trị và chống chỉ định sử dụng thêm spiramycin hoặc metronidazol đơn trị hoặc phối hợp.

Hệ thần kinh trung ương

• Nếu các dấu hiệu bệnh não hoặc hội chứng tiểu não xuất hiện, cần lập tức đánh giá nguy cơ lợi ích và cân nhắc ngưng điều trị bằng metronidazol.
• Đã ghi nhận các trường hợp bệnh não khi dùng metronidazol trong quá trình giám sát sau tiếp thị. Cũng đã có báo cáo về những thay đổi trong MRI liên quan đến bệnh não (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Các tổn thương quan sát được thường xuyên nhất nằm trong tiểu não (đặc biệt là trong nhân răng) và trong lồi thể chai. Hầu hết các trường hợp bệnh não và thay đổi MRI đều có thể phục hồi khi ngưng điều trị. Các trường hợp gây tử vong cũng đã được báo cáo.
• Theo dõi các dấu hiệu bệnh não hoặc tiến triển xấu ở bệnh nhân mắc bệnh thần kinh trung ương.
• Trong trường hợp viêm màng não vô trùng, việc tiếp tục sử dụng metronidazol không được khuyến cáo hoặc phải được đánh giá về nguy cơ lợi ích trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng.

Hệ thần kinh ngoại biên

• Theo dõi sự xuất hiện của các dấu hiệu bệnh thần kinh ngoại biên, đặc biệt trong trường hợp điều trị kéo dài hoặc ở những bệnh nhân bị rối loạn thần kinh ngoại biên nặng, mạn tính hoặc tiến triển.

Rối loạn tâm thần

• Nguy cơ xảy ra rối loạn tâm thần cho bệnh nhân ngay khi lần đầu tiên điều trị, đặc biệt là trong trường hợp có tiền sử bệnh tâm thần (xem Tác dụng không mong muốn của thuốc). Nên ngưng sử dụng metronidazol, thông báo ngay cho bác sĩ và có biện pháp điều trị thích hợp.

Rối loạn máu

• Nếu bạn có tiền sử rối loạn máu, điều trị liều cao và/ hoặc điều trị kéo dài, nên thực hiện xét nghiệm máu thường xuyên, đặc biệt là kiểm soát công thức bạch cầu.
• Trong trường hợp giảm bạch cầu, việc tiếp tục điều trị phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn.

Kéo dài khoảng QT

• Đã có báo cáo về việc kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân dùng macrolid, bao gồm spiramycin.
• Phải thận trọng khi sử dụng spiramycin ở những bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT như:
• Mất cân bằng điện giải không hiệu chỉnh được (ví dụ, hạ kali máu, hạ magnesi máu),
• Hội chứng khoảng QT kéo dài bẩm sinh,
• Bệnh tim (ví dụ suy tim, nhồi máu cơ tim, chậm nhịp tim),
• Điều trị đồng thời với các thuốc làm kéo dài khoảng QT (ví dụ, thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và III, thuốc chống trầm cảm ba vòng, một số thuốc kháng sinh, thuốc chống loạn thần),
• Người cao tuổi, trẻ sơ sinh và phụ nữ có thể nhạy cảm hơn với việc kéo dài khoảng QT
• Xem Cách dùng, liều dùng; Tương tác, tương kỵ của thuốc; Tác dụng không mong muốn của thuốc; Quá liều và cách xử trí.

Vấn đề về gan

• Đã có ghi nhận độc tính trên gan nặng/ suy gan cấp, bao gồm tử vong ở một số ca xuất hiện ngay sau khi sử dụng các sản phẩm chứa metronidazol dùng toàn thân trên các bệnh nhân có hội chứng Cockayne. Với các đối tượng này, chỉ sử dụng metronidazol khi cân nhắc kỹ lợi ích nguy cơ và không có lựa chọn thay thế nào khác. Cần kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, trong suốt quá trình điều trị và sau khi kết thúc điều trị, cho đến khi chức năng gan ở giới hạn bình thường. Nếu các xét nghiệm chức năng gan trở nên tăng đáng kể trong quá trình điều trị, nên ngưng thuốc.
• Cần khuyến cáo bệnh nhân mắc hội chứng Cockayne báo ngay cho bác sĩ và ngưng sử dụng metronidazol nếu có bất kỳ triệu chứng tổn thương gan.

Thiếu men G6PD

• Ở bệnh nhân thiếu hụt enzym G6PD, đã có báo cáo các trường hợp tan máu cấp tính sử dụng spiramycin đường uống hoặc tiêm. Do đó, kê đơn nên loại bỏ và khuyến khích sử dụng điều trị thay thế.
• Trong trường hợp không có giải pháp thay thế, tùy vào từng bệnh nhân, cân nhắc kỹ giữa nguy cơ tan máu và lợi ích điều trị. Nếu việc kê đơn thuốc này là cần thiết, cần kiểm tra sự xuất hiện của tán huyết có thể xảy ra.

7.Tương tác thuốc

• Không nên sử dụng đồng thời metronidazol và rượu (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Không nên sử dụng đồng thời metronidazol và busulfan (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Không nên sử dụng đồng thời metronidazol và disulfiram (xem Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Xét nghiệm cận lâm sàng

• Metronidazol có thể làm bất động treponema và dẫn đến dương tính giả trong xét nghiệm Nelson.
• Tá dược
• Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi viên, có nghĩa là “không có natri”.
• Màu eurolake ponceau có thể gây phản ứng dị ứng.

8.Điều kiện bảo quản

• Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

9.Hạn sử dụng

• 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao,tận tâm và luôn lấy người bệnh là trung tâm cho mọi hoạt động,nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe,hay cần thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn,thăm khám và điều trị.

                                                                                                                                                                                                                      Dược sĩ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Trương Thị Hiền

PROPOFOL 

Tên chung quốc tế: Propofol

Mã ATC: N01AX10.

Loại thuốc: Thuốc gây mê đường tĩnh mạch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Nhũ tương tiêm có hàm lượng 0,5% (5 mg/ml, ống 50 ml, 100 ml),

1% (10 mg/ml, ống 10 ml, 20 ml, 50 ml, 100 ml) và 2% (20 mg/ml,

ống 50 ml).

1 Dược lực học

Propofol (2,6-diisopropylphenol) là thuốc gây mê đường tĩnh mạch có tác dụng khởi mê nhanh (khoảng 30 giây sau khi tiêm). Thời gian hồi tỉnh sau gây mê thường nhanh. Cũng như các thuốc gây mê toàn thân khác, cơ chế tác dụng chưa được biết rõ. Tuy nhiên, propofol gây ra tác dụng an thần/gây mê có thể do tăng cường tác dụng ức chế của chất dẫn truyền thần kinh GABA thông qua các receptor GABA_A.

Khi dùng propofol để khởi mê và duy trì mê quan sát thấy hiện tượng huyết áp giảm và thay đổi nhẹ nhịp tim. Propofol có thể gây tụt huyết áp nặng khi khởi mê ở bệnh nhân cao tuổi, thiếu thể tích tuần hoàn, thiếu máu… Tuy nhiên, các chỉ số huyết động thường giữ ổn định trong khi duy trì mê và tỷ lệ thay đổi huyết động không mong muốn là thấp.

Propofol giảm lưu lượng máu não, áp lực nội sọ và chuyển hóa não. Thời gian phục hồi sau gây mê thường nhanh và chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị đau đầu hoặc buồn nôn, nôn sau phẫu thuật. Nói chung, khí gây mê bằng propofol, tỷ lệ buồn nôn và nôn sau phẫu thuật thấp hơn khi dùng các thuốc gây mê hít khác.

Ở nồng độ có tác dụng lâm sàng, propofol không ức chế tổng hợp hormon vỏ thượng thận.

Tính chất dược lực của propofol phụ thuộc vào nồng độ điều trị của propofol trong máu.

2 Dược động học

2.1 Hấp thu

Khi dùng propofol để duy trì mê, nồng độ thuốc trong máu tiệm cận tới giá trị trạng thái ổn định với tốc độ truyền đã dùng.

2.2 Phân bố

Propofol được phân bố rộng và nhanh trong cơ thể. Sau khi tiêm tĩnh mạch, khoảng 98% gắn protein huyết tương. Thể tích phân bố khoảng 0,2 – 0,79 lít/kg thể trọng và thể tích phân bố ở giai đoạn ổn định khoảng 1,8 – 5,3 lít/kg thể trọng.

2.3 Chuyển hóa

Propofol được chuyển hóa chủ yếu ở gan để tạo thành propofol glucuronid, glucurononucleotid, sulfonat và các quinol liên quan. Các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính và được thải trừ qua ở nước tiểu.

2.4 Thải trừ

Propofol nhanh chóng bị thải trừ ra khỏi cơ thể. Sự giảm nồng độ propofol sau liều nạp hoặc khi kết thúc truyền có thể mô tả bằng mô hình 3 ngăn với giai đoạn phân bố rất nhanh (nửa đời thải trừ 2 – 4 phút), giai đoạn thải trừ nhanh (nửa đời thải trừ 30 – 60 phút) và giai đoạn cuối chậm hơn do tái phân bố lại propofol từ các mô ít được tưới máu.

Độ thanh thải toàn phần khoảng 2 lít/phút. Độ thanh thải do chuyển hóa, chủ yếu tại gan và phụ thuộc lưu lượng máu đến gan. Độ thanh thải ở trẻ em cao hơn ở người lớn. Khoảng 88% liều đã dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa. Chỉ 0,3% thải trừ không đổi qua nước tiểu.

2.5 Trẻ em

Sau khi dùng liều đơn 3 mg/kg đường tĩnh mạch, độ thanh thải propofol (tính theo kg thể trọng) tăng theo tuổi: Độ thanh thải trung bình giảm đáng kể ở trẻ sơ sinh dưới 1 tháng (n = 25) 20 ml/kg/ phút so với trẻ lớn hơn (n = 36, 4 tháng đến 7 tuổi). Trẻ sơ sinh có sự biến thiên đáng kể giữa các cá thể (dao động từ 3,7 – 78 ml/kg/ phút). Do dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng hạn chế và cho thấy sự biến thiên lớn, nên không có khuyến cáo về liều dùng nào được đưa ra với nhóm tuổi này.

Độ thanh thải trung bình của propofol ở những bệnh nhân lớn hơn sau khi dùng liều đơn bolus 3 mg/kg là 37,5 ml/phút/kg (n = 8,4 đến 24 tháng), 38,7 ml/phút/kg (n = 6, 11 đến 43 tháng), 48 ml/ phút/kg(n = 12, 1 – 3 tuổi), 28,2 ml/phút/kg (n = 10, 4 – 7 tuổi) so với 23,6 ml/phút/kg ở người lớn (n=6).

3 Chỉ định

3.1 Propofol 1% và 2%

Thuốc gây mê toàn thân tác dụng ngắn dùng đường tĩnh mạch chỉ định cho:

Khởi mê và duy trì mê toàn thân ở người lớn và trẻ em trên 1 tháng tuổi.

An thần (bao gồm khởi đầu và duy trì tác dụng an thần) cho các thủ thuật chẩn đoán và phẫu thuật, đơn độc hoặc kết hợp các thuốc gây tê vùng hoặc tại chỗ cho người lớn và trẻ em trên 1 tháng tuổi. An thần ở bệnh nhân trên 16 tuổi đang được thông khi hỗ trợ trong y các đơn vị chăm sóc tích cực.

3.2 Propofol 0,5%

Thuốc gây mê toàn thân tác dụng ngắn dùng đường tĩnh mạch chỉ định cho:

Khởi mê trong gây mê toàn thân ở người lớn và trẻ em trên 1 tháng.

Khởi đầu cho tác dụng an thần cho các thủ thuật chẩn đoán và phẫu thuật ở người lớn và trẻ em trên 1 tháng.

Duy trì tác dụng an thần trong thời gian ngắn cho các thủ thuật chẩn đoán và phẫu thuật, dùng đơn độc hoặc kết hợp các thuốc gây tê vùng hoặc tại chỗ ở người lớn.

4 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc. Một số chế phẩm propofol chứa dầu đậu nành chống chỉ định cho bệnh nhân mẫn cảm với đậu nành hoặc đậu phộng. Mẫn cảm từ trứng và các sản phẩm từ trứng.

Chống chỉ định dùng propofol 1% và 2% để an thần kéo dài cho bệnh nhân 16 tuổi trở xuống đang được thông khí hỗ trợ trong các đơn vị chăm sóc tích cực.

Chống chỉ định dùng propofol 0,5% để duy trì mê trong gây mê toàn thể; hoặc duy trì an thần trong các thủ thuật chẩn đoán và phẫu thuật ở trẻ em; hoặc an thần trong các đơn vị chăm sóc tích cực.

5 Thận trọng

Propofol nên được dùng bởi nhân viên y tế được đào tạo về gây mê và hoặc những bác sĩ được đào tạo để chăm sóc bệnh nhân trong các đơn vị chăm sóc tích cực.

Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ. Các phương tiện để duy trì đường thở của bệnh nhân, thông khí nhân tạo, làm giàu oxy và các phương tiện hồi sức khác phải luôn sẵn sàng trong quá trình sử dụng propofol cho bệnh nhân. Propofol không nên được sử dụng bởi người thực hiện các thủ thuật phẫu thuật hoặc chẩn đoán. Sự lạm dụng hoặc phụ thuộc vào propofol ở nhiều nhân viên y tế đã được báo cáo.

Như các thuốc gây mê toàn thân khác, dùng propofol mà không chú ý đến đường thở có thể gây ra các biển chứng hô hấp đe dọa tính mạng.

Khi dùng propofol để an thần cho các thủ thuật phẫu thuật và chẩn đoán, nên tiếp tục theo dõi bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu sớm của hạ huyết áp, tắc nghẽn đường hô hấp và khử bão hòa oxy. Như các thuốc an thần khác, khi dùng propofol an thần trong suốt quá trình phẫu thuật, các vận động không tự chủ của bệnh nhân có thể xảy ra. Trong các thủ thuật cần bất động, những vận động này có thể gây nguy hiểm tới vị trí phẫu thuật.

Cần một khoảng thời gian thích hợp trước khi đưa bệnh nhân ra khỏi phòng hồi tỉnh để đảm bảo bệnh nhân phục hồi hoàn toàn sau khi dùng propofol. Rất hiếm khi việc dùng propofol có thể gây ra tình trạng tinh muộn sau phẫu thuật, có thể kèm theo tăng trương lực cơ. Như các thuốc gây mê tĩnh mạch khác, cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có rối loạn tim mạch, hô hấp, gan, thận; bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn hoặc suy nhược. Độ thanh thải propofol phụ thuộc lưu lượng máu, vì vậy, dùng cùng các thuốc giảm cung lượng tìm cũng làm giảm độ thanh thải của propofol. Propofol không có tác dụng hủy thần kinh X nên đã có những báo cáo về tình trạng nhịp tim chậm và vô tâm thu. Có thể tiêm tĩnh mạch thuốc kháng cholinergic trước khi khởi mê hoặc duy trì mê, đặc biệt trong những tình huống trương lực thần kinh X chiếm ưu thế, hoặc khi propofol được dùng kết hợp với các thuốc gây chậm nhịp tim.

Như những thuốc gây mê tĩnh mạch và an thần khác, nên hướng dẫn bệnh nhân tránh uống rượu trước khi dùng hoặc ít nhất 8 tiếng sau khi dùng propofol.

Khi dùng liều nạp propofol trong phẫu thuật, nên theo dõi chặt chẽ hơn ở những bệnh nhân suy chức năng phổi hoặc suy hô hấp cấp. Dùng propofol và các thuốc ức chế TKTW như rượu, thuốc gây mê toàn thể, thuốc giảm đau gây ngủ có thể dẫn đến làm tăng tác dụng an thần. Khi dùng propofol kết hợp thuốc ức chế thần kinh trung ương đường tiêm tĩnh mạch, có thể xảy ra ức chế hô hấp và tim mạch trầm trọng. Nên dùng propofol sau khi dùng thuốc giảm đau và liều dùng phải được điều chỉnh cẩn thận theo đáp ứng của bệnh nhân.

Trong khi khởi mê, hạ huyết áp và ngừng thở có thể xảy ra phụ thuộc liều và các thuốc dùng trước đó.

Đôi khi, tình trạng hạ huyết áp có thể được kiểm soát phải truyền dịch đường tĩnh mạch và giảm tốc độ truyền propofol trong khi duy trì mê.

Khi dùng propofol cho bệnh nhân động kinh, có thể tăng nguy cơ co giật.

Nên chú ý đặc biệt với những bệnh nhân rối loạn chuyển hóa mỡ và những tình trạng bệnh lý phải thận trọng khi dùng dạng nhũ tương chứa lipid.

Không nên dùng cùng liệu pháp sốc điện.

Như các thuốc gây mê khác, tình trạng mất kiểm soát tình dục có thể xảy ra khi hồi tỉnh.

Trên trẻ em: Sử dụng propofol trên trẻ sơ sinh không được khuyến cáo vì đối tượng này chưa được nghiên cứu đầy đủ. Các dữ liệu được động học cho thấy độ thanh thải giảm đáng kể ở trẻ sơ sinh và có sự biến thiên lớn giữa các cá thể. Quá liều tương đối có thể xảy ra khi dùng liều khuyến cáo cho trẻ lớn hơn cho đối tượng này và gây ra ức chế tim mạch nghiêm trọng. Không nên dùng propofol 2% cho trẻ em dưới 3 tuổi do khó điều chỉnh liều với thể tích nhỏ.

Không được dùng propofol cho trẻ em từ 16 tuổi trở xuống để an thần kéo dài trong điều trị tích cực vì an toàn và hiệu quả ở lứa tuổi này chưa được chứng minh.

5.1 Khi dùng trong điều trị tích cực

Truyền nhũ tương propofol để an thần tại các đơn vị điều trị tích cực có liên quan đến các rối loạn chuyển hóa và suy các cơ quan có thể dẫn đến tử vong. Các báo cáo đã nhận thấy có sự kết hợp các tình trạng: Nhiễm acid chuyển hóa, tiêu cơ vân, tăng Kali huyết, chứng gan to, suy thận, tăng lipid máu, rối loạn nhịp tim, điện tâm đồ dạng Brugada (ST chênh lên, sóng T) và nhanh chóng tiến triển đến suy tim thường không đáp ứng các thuốc điều trị hỗ trợ. Sự kết hợp các triệu chứng này gợi ý đến hội chứng truyền propofol. Những triệu chứng này thường gặp ở những bệnh nhân chấn thương đầu nặng và trẻ em có nhiễm trùng hô hấp dùng liều vượt quá liều được khuyến cáo ở người lớn để an thần trong điều trị tích cực.

Những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến những dấu hiệu này là: Giảm vận chuyển oxy đến các mô, tổn thương thần kinh nặng và hoặc nhiễm khuẩn huyết; dùng liều cao một hoặc nhiều các thuốc sau đây: Thuốc gây co mạch, steroid, thuốc làm tăng co bóp tim và hoặc propofol (thường gặp với liều trên 4 mg/kg/giờ trong hơn 48 giờ). Vì vậy, khi có thể, không nên dùng quá 4 mg/kg/giờ.

Người kê đơn nên chú ý những dấu hiệu này trên những bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ trên và cân nhắc giảm liều hoặc dùng propofol khi xuất hiện các dấu hiệu này. Tất cả các thuốc an thần và thuốc điều trị dùng trong đơn vị điều trị tích cực nên được điều chỉnh liều để duy trì vận chuyển oxy và chỉ số huyết động tối ưu. Những bệnh nhân tăng áp lực nội sọ nên được điều trị thích hợp để hỗ trợ tưới máu não trong khi điều trị.

Nên theo dõi nồng độ lipid máu nếu propofol được dùng kéo dài cho bệnh nhân có nguy cơ quá tải lipid. Nếu bệnh nhân đang dùng các dạng lipid truyền tĩnh mạch khác đồng thời, cần giảm lượng lipid truyền vào.

5.2 Thận trọng chung

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có bệnh ty thể. Tình trạng bệnh lý của những bệnh nhân này dễ trở thành đợt kịch phát khi gây mê, phẫu thuật và điều trị tích cực. Nên duy trì nhiệt độ bình thường, cung cấp carbonhydrat và bù dịch tốt ở những bệnh nhân này.

Propofol không chứa các chất bảo quản có tác dụng kháng khuẩn nên các vi khuẩn có thể phát triển. Propofol nếu được bổ sung các ion tạo phức với EDTA như Kẽm có thể giảm sự phát triển của vi khuẩn. Cần bổ sung kẽm khi dùng kéo dài propofol, đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ thiếu kẽm như bệnh nhân bỏng, tiêu chảy, nhiễm khuẩn huyết nặng.

Khi mở nắp, propofol phải được sử dụng ngay. Phải đảm bảo vô trùng với thuốc cũng như các dụng cụ tiêm – truyền thuốc trong giai đoạn truyền thuốc. Propofol và bất kỳ bơm tiêm nào chứa propofol đều sử dụng một lần cho một bệnh nhân. Theo những hướng dẫn cho dạng dạng nhũ tương chứa lipid, truyền propofol không được quá 12 giờ. Khi kết thúc quy trình hoặc sau 12 giờ, lượng thuốc propofol còn lại và đường truyền phải được bỏ đi và thay bằng loại thích hợp.

6 Thời kỳ mang thai

Sự an toàn của propofol trong thời kỳ mang thai chưa được thiết lập. Do đó, không nên dùng propofol cho phụ nữ mang thai trừ khi thật sự cần thiết. Trong quá trình đẻ, propofol đi qua hàng rào nhau và có thể ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh. Nếu dùng thuốc trong quá trình đẻ, có thể gây suy hô hấp ở trẻ sơ sinh.

7 Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu trên phụ nữ cho con bú cho thấy có một lượng nhỏ propofol tiết vào sữa mẹ. Vì thế, không nên cho con bú trong 24 giờ sau khi dùng thuốc. Sữa tiết ra trong thời gian này nên bỏ đi.

8 Tác dụng không mong muốn (ADR)

8.1 Rất thường gặp

Tại chỗ: đau chỗ tiêm ở giai đoạn khởi mê.

8.2 Thường gặp

Hệ thần kinh: đau đầu trong giai đoạn hồi tỉnh.

Hệ tim mạch: nhịp tim chậm.

Mạch máu: hạ huyết áp.

Hô hấp: ngừng thở trong giai đoạn khởi mê

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn trong giai đoạn hồi tỉnh.

8.3 Ít gặp

Mạch máu: huyết khối và viêm tĩnh mạch.

8.4 Hiếm gặp

Hệ thần kinh: cử động dạng động kinh, bao gồm co giật và ưỡn cong người trong giai đoạn khởi mê, duy trì mê và hồi tỉnh.

8.5 Rất hiếm gặp

Hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ – có thể gây phù mạch, co thắt khí quản, ban đỏ và hạ huyết áp.

Hệ thần kinh: bất tỉnh sau phẫu thuật.

Hệ tim mạch: phù phổi.

Tiêu hóa: viêm tụy.

Thận: mất màu nước tiểu khi dùng kéo dài.

Sinh dục: mất kiểm soát tình dục.

Tại chỗ: hoại từ mô nếu tiêm ra ngoài lòng tĩnh mạch.

Toàn thân: sốt sau phẫu thuật.

8.6 Chưa xác định được tần suất

Chuyển hóa và dinh dưỡng: nhiễm toan chuyển hóa, tăng kali huyết, tăng lipid huyết.

Tâm thần: tâm trạng phấn chấn, lệ thuộc thuốc, nghiện thuốc.

Hệ thần kinh: cử động không tự chủ.

Hệ tim mạch: rối loạn nhịp tim, suy tim.

Hô hấp: ức chế hô hấp (phụ thuộc liều).

Gan mật: bệnh gan to.

Cơ: tiêu cơ vân.

Thận: suy thận.

Tại chỗ: đau, sưng tại chỗ nếu bị thoát mạch.

Xét nghiệm: điện tâm đồ dạng Brugada.

9 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu xảy ra hạ huyết áp và hoặc nhịp tim chậm, điều trị bao gồm tăng tốc độ truyền dịch tĩnh mạch, nâng cao chi dưới, dùng các thuốc nâng huyết áp, hoặc dùng atropin. Chỉ có thể dùng propofol khi có phương tiện hỗ trợ hô hấp và tuần hoàn vì nguy cơ suy hô hấp và tuần hoàn rất hay gặp.

Triệu chứng đau tại chỗ ở giai đoạn khởi mê có thể giảm đi tối thiểu bằng cách dùng cùng lidocain và dùng các tĩnh mạch lớn ở cẳng tay.

10 Liều lượng và cách dùng

Propofol nên được dùng trong bệnh viện hoặc các trung tâm được trang bị thích hợp và bởi các nhà gây mê và hồi sức. Chức năng hô hấp và tuần hoàn phải được theo dõi chặt chẽ (như điện tâm đồ, mạch, oxy) và tất cả các thiết bị cần thiết để duy trì đường thở, thông khi nhân tạo và các thiết bị hồi sức khác phải luôn sẵn sàng vào bất kỳ lúc nào.

10.1 Cách dùng

Lắc kỹ trước khi sử dụng. Dùng thuốc ngay sau khi mở. Đảm bảo vô trùng trong quá trình dùng thuốc. Không nên dùng màng lọc vi sinh.

Propofol 0,5% và 1% để tiêm hoặc truyền có thể dùng không pha loãng hoặc pha loãng với Dung dịch Glucose 5% hoặc Natri clorid 0,9%, pha loãng tới nồng độ không thấp hơn 1 mg/ml (với nồng độ 0,5%) và 2 mg/ml (với nồng độ 1%), dùng trong vòng 6 giờ từ khi pha.

Propofol 2% để truyền, không pha loãng.

10.2 Liều lượng

Khởi mê bằng propofol 0,5% hoặc 1%: Tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch.

Trẻ em 1 tháng đến 16 tuổi: Liều thường dùng 2,5 – 4 mg, điều chỉnh liều theo tuổi, trọng lượng cơ thể và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 2,5 mg/kg, dùng với tốc độ 20 – 40 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng.

Người lớn 18 – 54 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 2,5 mg/kg, dùng với tốc độ 20 – 40 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng. Bệnh nhân suy nhược dùng liều như bệnh nhân trên 55 tuổi.

Người lớn từ 55 tuổi trở lên: Liều thường dùng 1,0 – 1,5 mg/kg, dùng với tốc độ 20 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng.

Khởi mê bằng propofol 2%: Truyền tĩnh mạch.

Trẻ em 3 tuổi đến 16 tuổi: Liều thường dùng 2,5 – 4 mg, điều chỉnh liều theo tuổi, trọng lượng cơ thể và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 2,5 mg/kg, dùng với tốc độ 20 – 40 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng.

Người lớn 18 – 54 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 2,5 mg/kg, dùng với tốc độ 20 – 40 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng. Bệnh nhân suy nhược dùng liều như bệnh nhân trên 55 tuổi.

Người lớn từ 55 tuổi trở lên: Liều thường dùng 1,0 – 1,5 mg/kg. dùng với tốc độ 20 mg mỗi 10 giây đến khi có đáp ứng.

Duy trì mê bằng propofol 1%: Truyền tĩnh mạch. Ở người lớn có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch chậm.

Trẻ em 1 tháng đến 16 tuổi: Liều thường dùng truyền tĩnh mạch 9 – 15 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều theo tuổi, trọng lượng cơ thể và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi: Liều thường dùng truyền tĩnh mạch 4 – 12 mg/ kg/giờ. Điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Người lớn 18 – 54 tuổi: Liều thường dùng: truyền tĩnh mạch liều 4 – 12 mg/kg/giờ, hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 25 – 50 mg. Có thể lặp lại liều tùy theo đáp ứng. Bệnh nhân suy nhược dùng liều như người già.

Người lớn từ 55 tuổi trở lên: Liều thường dùng: truyền tĩnh mạch liều 3 – 6 mg/kg/giờ, hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 25 – 50 mg. Có thể lặp lại liều tùy theo đáp ứng.

Duy trì mê bằng propofol 2%: Truyền tĩnh mạch

Trẻ em từ 3 – 16 tuổi: Liều thường dùng 9 – 15 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều theo tuổi, trọng lượng cơ thể và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi: Liều thường dùng truyền tĩnh mạch 4 – 12 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Người lớn 18 – 54 tuổi: Liều thường dùng 4 – 12 mg/kg/giờ. Bệnh nhân suy nhược dùng liều như người già.

Người lớn từ 55 tuổi trở lên: Liều thường dùng 3 – 6 mg/kg/giờ.

An thần ở bệnh nhân đang được thông khí hỗ trợ ở đơn vị chăm sóc tích cực bằng propofol 1% hoặc 2%: Truyền tĩnh mạch.

Người lớn và trẻ em từ 16 tuổi: Liều thường dùng 0,3 – 4 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều theo đáp ứng.

Khởi đầu cho tác dụng gây an thần trong các thủ thuật phẫu thuật và chẩn đoán bằng propofol 0,5% hoặc 1%: Tiêm tĩnh mạch chậm.

Trẻ em 1 tháng đến 16 tuổi: Liều khởi đầu 1 – 2 mg/kg, điều chỉnh liều và tốc độ tiêm theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi và người lớn: Liều khởi đầu 0,5 – 1 mg/kg, dùng trong 1 – 5 phút; điều chỉnh liều và tốc độ tiêm theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng.

Duy trì tác dụng gây an thần trong các thủ thuật phẫu thuật và chẩn đoán bằng propofol 0,5%: Truyền tĩnh mạch.

Người lớn: Liều khởi đầu 1,5 – 4,5 mg/kg/giờ, dùng trong 1 – 5 phút; điều chỉnh liều và tốc độ dùng theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng. Có thể dùng tiếp theo liều 10 – 20 mg tiêm tĩnh mạch chậm nếu cần tăng nhanh mức độ an thần. Bệnh nhân trên 55 tuổi suy nhược có thể cần dùng liều khởi đầu và tốc độ truyền thấp hơn.

Duy trì tác dụng gây an thần trong các thủ thuật phẫu thuật và chẩn đoán bằng propofol 1%: Truyền tĩnh mạch.

Trẻ em từ 1 tháng đến 16 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 9 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều và tốc độ dùng theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng. Có thể dùng tiếp theo tiêm tĩnh mạch chậm đến 1 mg/kg nếu cần tăng nhanh mức độ an thần.

Trẻ em từ 17 tuổi và người lớn: Liều khởi đầu 1,5 – 4,5 mg/kg/giờ, điều chỉnh liều và tốc độ dùng theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng. Có thể dùng tiếp theo liều 10 – 20 mg tiêm tĩnh mạch chậm nếu cần tăng nhanh mức độ an thần.

Bệnh nhân trên 55 tuổi suy nhược có thể cần dùng liều khởi đầu và tốc độ truyền thấp hơn.

Duy trì tác dụng gây an thần trong các thủ thuật phẫu thuật và chẩn đoán bằng propofol 2%: Truyền tĩnh mạch.

Trẻ em từ 3 tuổi đến 16 tuổi: Liều thường dùng 1,5 – 9 mg/kg/giờ. Điều chỉnh liều và tốc độ dùng theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng.

Trẻ em từ 17 tuổi và người lớn: Liều khởi đầu 1,5 – 4,5 mg/kg/giờ; điều chỉnh liều và tốc độ dùng theo mức độ an thần cần đạt và đáp ứng. Có thể dùng tiếp theo liều 10 – 20 mg tiêm tĩnh mạch chậm nếu cần tăng nhanh mức độ an thần dùng propofol 0,5% hoặc 1%. Bệnh nhân trên 55 tuổi suy nhược có thể cần dùng liều khởi đầu và tốc độ truyền thấp hơn.

11 Tương tác thuốc

Propofol đã được dùng cùng với thuốc gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng và các thuốc dùng trước khi gây mê, thuốc chẹn thần kinh cơ, thuốc dùng đường hít, thuốc giảm đau và chưa thấy có sự không tương hợp nào về dược lý.

Có thể xảy ra hạ huyết áp rõ rệt khi gây mê propofol ở bệnh nhân điều trị bằng Rifampicin.

Ở bệnh nhân đang dùng valproat, có thể cần dùng liều propofol thấp hơn.

12 Tương kỵ

Không trộn lẫn propofol với bất kỳ thuốc nào khác trừ những thuốc đã nêu trong mục liều dùng, cách dùng.

Không dùng thuốc chẹn thần kinh cơ, atracurium và mivacurium tiêm tĩnh mạch đồng thời với propofol

13 Quá liều và xử trí

13.1 Triệu chứng

Quá liều có thể gây ức chế tim mạch, hô hấp.

13.2 Xử trí

Nếu xảy ra quá liều, phải ngay lập tức ngừng tiêm propofol. Khi bệnh nhân bị ức chế hô hấp, điều trị bằng thông khí nhân tạo với oxy. Khi bệnh nhân bị ức chế tim mạch, phải đặt người bệnh ở tư thế đầu thấp, tăng tốc độ truyền dịch tĩnh mạch, dùng thuốc nâng huyết áp.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao,tận tâm và luôn lấy người bệnh là trung tâm cho mọi hoạt động,nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe,hay cần thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn,thăm khám và điều trị.

                                                                                                                                                                                                                      Dược sĩ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Trương Thị Hiền

Isosorbid dinitrat

Tên chung quốc tế: Isosorbide dinitrate.

Mã ATC: C01D A08, C05A E02.

Loại thuốc: Thuốc giãn mạch chữa bệnh.

1.Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén (nhai, ngậm, uống, tác dụng kéo dài): 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 60mg.

Viên nang (tác dụng kéo dài): 20mg, 40mg.

Viên đặt dưới lưỡi: 2,5mg; 5mg.

Dung dịch khí dung: 1,25mg. Dung dịch khí dung có chứa ethanol, glycerol.

Miếng dán: 0,1mg.

2.Dược lý và cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chung của nhóm nitrat: Vào trong cơ thể, các nitrat được chuyển hóa thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion-S-reductase và cystein; NO kết hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R-SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển guanosin triphosphat (GTP) thành guanosin 3′,5′-monophosphat vòng (GMPc). GMPc làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hóa, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch.

Các nitrat tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn cả hệ động mạch và cả mạch vành. Giãn hệ tĩnh mạch làm cho ứ đọng máu ở ngoại vi và trong các phủ tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp lực trong các buồng tim. Giãn các động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi (giảm hậu gánh), kết quả làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp cơ tim. Các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.

Trong suy vành, giảm tiền gánh, giảm hậu gánh sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxygen của cơ tim, cung và cầu về oxy của cơ tim được cân bằng sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực. Thuốc cũng làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, dùng lâu dài còn có tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.

Trong suy tim, nitrat do làm giảm lượng máu về tim nên đã cải thiện được tiền gánh, làm giảm áp lực thất phải và áp lực tuần hoàn phổi, như vậy giảm các dấu hiệu ứ máu, với liều thích hợp, thuốc lại làm giảm hậu gánh, tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hơn, tăng thể tích tâm thu và cung lượng tim.

Dùng các nitrat lâu dài, dễ xảy ra hiện tượng “giảm hoặc mất dung nạp thuốc” làm mất dần tác dụng của thuốc. Người ta giải thích có thể do thiếu dự trữ -SH, do thiếu enzym glutathion-S-reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat, do tăng thể tích nội mạch, do hoạt hóa các cơ chế làm co mạch đáp ứng với hiệu ứng giãn mạch của thuốc. Vì vậy trong ngày nên thu xếp có một thời gian khoảng ít nhất 8 giờ không dùng thuốc.

Để điều trị suy tim sung huyết, thường phối hợp isosorbide dinitrate với thuốc khác. Trong một nghiên cứu ở người da đen, liều phối hợp 20mg isosorbide dinitrate và 37,5mg hydralazin hydroclorid ngày 3 lần đã cho kết quả tốt. Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, liều mỗi lần có thể gấp đôi; nếu thấy có tai biến, nên dùng liều mỗi lần bằng một nửa; sau đó nếu tai biến giảm, có thể nâng lên liều bình thường.

Dược động học

Hấp thu: Isosorbid dinitrat dạng uống được hấp thu nhanh qua niêm mạc đường tiêu hóa, tuy nhiên sinh khả dụng rất dao động giữa các cá thể (10 – 90%) do thuốc bị chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu. Với dạng bào chế viên nén quy ước, sinh khả dụng của isosorbide dinitrate là khoảng 25%. Thuốc hấp thu nhanh hơn khi ngậm dưới lưỡi hoặc nhai, sinh khả dụng đường dưới lưỡi đạt khoảng 40 – 50%.

Thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào dạng bào chế và cách dùng thuốc:

Tác dụng chống đau thắt ngực:

Dạng bào chế	Khởi đầu tác dụng	Thời gian tác dụng
Dưới lưỡi Nhai Uống Viên giải phóng chậm	Trong vòng 15 – 30 phút Trong vòng 5 phút Trong vòng 20 – 60 phút Trong vòng 2 giờ	1,5 – 4 giờ 2 – 3 giờ 4 – 6 giờ Tùy dạng bào chế

Tác dụng trên huyết động:

Dạng bào chế	Khởi đầu tác dụng	Thời gian tác dụng
Dưới lưỡi Nhai Uống Viên giải phóng chậm	Trong vòng 3 phút Trong vòng 3 phút 1 giờ 1 giờ	2 giờ 2 – 2,5 giờ Tới 8 giờ Tùy dạng bào chế

Phân bố: Isosorbide dinitrate phân bố rộng rãi vào các mô và dịch trong cơ thể, thể tích phân bố biểu kiến ở người lớn là 2 – 4 lít/kg. Tỷ lệ kết hợp với protein huyết tương khoảng 28%.

Chuyển hoá: Isosorbide dinitrate chủ yếu được chuyển hóa ở gan, hai chất chuyển hóa chính đều có hoạt tính là isosorbid-2-mononitrat (2-ISMN) có thời gian tác dụng ngắn và isosorbid-5-mononitrat (5-ISMN) có thời gian tác dụng dài 20 phút, của 2-ISMN khoảng 2 giờ, của 5-ISMN khoảng 5 giờ.± hơn. Nửa đời thải trừ huyết tương của isosorbide dinitrate là 50

Thải trừ: Sau khi uống liều đơn isosorbide dinitrate, 80 – 100% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa.

3.Chỉ định

Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.

Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác).

4.Chống chỉ định

Huyết áp thấp, trụy tim mạch.

Thiếu máu nặng.

Tăng áp lực nội sọ, glôcôm.

Nhồi máu cơ tim thất phải.

Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim nguyên phát thể tắc nghẽn.

Viêm màng ngoài tim co thắt.

Dị ứng với các nitrat hữu cơ.

Không phối hợp với thuốc ức chế 5-phosphodiesterase (ví dụ: sildenafil).

5.Thận trọng

Khi dùng thuốc, phải tăng liều từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số người bệnh; nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.

Khi dùng liều cao, không nên giảm thuốc đột ngột.

Thời kỳ mang thai

Chưa có báo cáo nào về ảnh hưởng của thuốc với phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết thuốc có thải trừ qua sữa hay không. Không nên dùng isosorbid dinitrat cho người đang cho con bú.

6.Tác dụng không mong muốn (ADR)

Những ngày đầu điều trị thường có nhức đầu (25% người dùng), do tác dụng giãn mạch của thuốc. Triệu chứng này hết sau một tuần.

Thường gặp, ADR < 1/100

Tim mạch: Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp, giãn các mạch trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu.

Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng thuốc cho những người bệnh có huyết áp thấp, người già.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Ngoài da: Có thể có nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Máu: Với liều cao hơn liều điều trị, có thể có methemoglobin máu do thuốc oxy hóa Fe++ của huyết cầu tố thành Fe+++ làm cho huyết sắc tố không vận chuyển được oxygen.

Tiêu hóa: Buồn nôn.

7.Liều lượng và cách dùng

Điều trị cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi hoặc nhai: 2,5 – 5mg/lần; nếu chưa giảm triệu chứng, dùng thêm liều tương tự sau mỗi 5 – 10 phút; không được dùng quá 3 liều trong khoảng 15 – 30 phút. Có thể thay bằng dạng phun với liều 1,25mg/lần, phun 1 – 3 lần vào dưới lưỡi không hít, mỗi lần cách nhau 30 giây.

Điều trị duy trì, phòng cơn đau thắt ngực:

Uống: Liều khởi đầu 5 – 20mg/lần, 2 – 3 lần/ngày; liều duy trì 10 – 40mg/lần, 2 – 3 lần/ngày; nên bố trí nhịp dùng thuốc để trong ngày có một khoảng thời gian không dùng thuốc để tránh hiện tượng “giảm hoặc mất dung nạp thuốc” (ví dụ dùng thuốc vào 7 giờ sáng; 12 giờ trưa và 5 giờ chiều với bệnh nhân dùng 3 lần/ngày, hoặc vào 7 giờ sáng và 12 giờ trưa với bệnh nhân dùng thuốc 2 lần/ngày để có khoảng thời gian không dùng nitrat là 10 – 14 giờ mỗi ngày). Có thể dùng dạng giải phóng chậm 20 – 40 – 60mg để giảm số lần uống. Tuy nhiên vẫn chưa rõ với dạng bào chế này, khoảng thời gian giữa các liều bao nhiêu là phù hợp để tránh hiện tượng “giảm hoặc mất dung nạp thuốc”, nhưng tối thiểu phải trên 18 giờ.

Có thể dùng đường truyền tĩnh mạch, hiệu chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, thường dùng 2 – 12mg/giờ, có thể tăng đến 20mg/giờ nếu cần thiết.

Điều trị suy tim sung huyết:

Ngậm dưới lưỡi hoặc nhai 5 – 10mg mỗi 2 – 3 giờ, hoặc uống 30 – 160mg/ngày chia nhiều lần. Liều uống có thể tăng đến 240mg/ngày nếu cần thiết. Cũng có thể dùng đường truyền tĩnh mạch với liều tương tự liều dùng trong đau thắt ngực.

Người cao tuổi: Không có chỉ dẫn đặc biệt, tuy nhiên cần thận trọng, nhất là với người mẫn cảm với thuốc gây hạ huyết áp.

Trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em chưa được xác định.

8.Tương tác thuốc

Các chế phẩm có chứa nitrat khi dùng với rượu sẽ làm tăng tác dụng giãn mạch và gây hạ huyết áp tư thế đứng nghiêm trọng.

Khi dùng thuốc cùng với disopyramid phosphat tác dụng chống tiết nước bọt của disopyramid cản trở sự hòa tan của viên ngậm isosorbid dinitrat.

Các thuốc nhóm nitrat nói chung chống chỉ định dùng cùng các thuốc nhóm ức chế 5-phosphodiesterase (ví dụ như sildenafil) do cộng hợp tác dụng giãn mạch gây tụt huyết áp nghiêm trọng, đã có trường hợp tử vong.

9.Độ ổn định và bảo quản

Thuốc bảo quản nơi khô ráo trong dụng cụ kín, ở nhiệt độ 15 – 30ºC.

10.Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Thường gặp nhất khi dùng quá liều là hạ huyết áp, đau đầu như búa bổ, nhịp tim nhanh, đỏ bừng mặt. Khi liều quá cao có thể xảy ra methemoglobin huyết.

Xử trí: Điều trị hạ huyết áp cần để người bệnh ở tư thế nằm nâng cao 2 chân, có thể tiêm truyền dịch, điều trị chứng xanh tím do methemoglobin huyết bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm xanh methylen với liều 1 – 2mg/kg thể trọng. Rửa dạ dày ngay lập tức nếu dùng thuốc qua đường uống.

Bệnh viện Lê Văn Thịnh với đội ngũ Y Bác sĩ có trình độ chuyên môn cao,tận tâm và luôn lấy người bệnh là trung tâm cho mọi hoạt động,nếu người bệnh có vấn đề về sức khỏe,hay cần thêm thông tin hãy đến Bệnh viện Lê Văn Thịnh để được tư vấn,thăm khám và điều trị.

                                                                                                                                                                                                                      Dược sĩ

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Trương Thị Hiền